La malattia di Crohn, anche conosciuta come morbo di Crohn, è una malattia che vede un aumento dei casi ma anche un forte sviluppo delle terapie disponibili. Per una panoramica sulla malattia e sulle terapie in corso di studio abbiamo raggiunto il prof. Flavio Caprioli,Professore Associato presso il Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti dell’Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCSS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

Prof. Caprioli, è vero che ci troviamo di fronte ad un aumento dei casi della malattia di Crohn?

È una domanda che ha due risposte. Da una parte noi stiamo osservando un aumento dell’incidenza, ossia di nuovi casi per anno, sopratutto nella malattia di Crohn pediatrica, dall’altra stiamo osservando un importante aumento della prevalenza, cioè un aumento del numero di casi trattati per anno. Questo chiaramente accade poiché con un’incidenza elevata, ed essendo fortunatamente una malattia che non porta a morte, la prevalenza è progressivamente in accumulo.

Questo aumento di nuovi casi per anno può essere legato agli avanzamenti, anche tecnologici, delle capacità di diagnosi?

Può essere anche quello ma in misura limitata, diciamo intorno al 20% dei casi totali. In realtà quello che stiamo osservando è un aumento reale dell’incidenza.

È possibile formulare delle ipotesi sulle cause di questo aumento?

È un tema ovviamente oggetto di studio. Sicuramente è riferibile ad un elemento esterno e si pensa alla modificazione del microbioma, della flora batterica intestinale. Sono tre gli elementi su cui ci si sta principalmente concentrando:

• dieta non regolata
• eccessiva esposizione ad antibiotici
• assunzione di edulcoranti o additivi alimentari

Una flora batteria alterata può predisporre alla comparsa della malattia, in particolare in una persona geneticamente predisposta.

C’è quindi una predisposizione genetica?

C’è un’importante predisposizione genetica che aumenta del 20-30% la probabilità di ammalarsi, non è però una malattia la cui comparsa è strettamente legata ad una mutazione.

La malattia oggi come viene curata? 

Le terapie per la malattia di Crohn sono in continua evoluzione. Oggi sta sta osservando una sempre minore tendenza all’utilizzo di farmaci cortisonici o di immunosoppressori tradizionali, come il metotrexate ad esempio, che vengono ormai utilizzati in una minima quota di pazienti. Con l’avvento dei biosimilari e l’importantissimo abbattimento dei prezzi che abbiamo osservato negli ultimi anni, nella maggior parte dei casi il paziente viene avviato molto precocemente ad una terapia con un farmaco biologico biosimilare anti-TNF (infliximab o adalimumab i più utilizzati in prima linea). C’è però una parte di pazienti che non può effettuare questo tipo di terapia per controindicazioni legate a diversi fattori quali età, cardiopatie, presenza di neoplasie o altre malattie. In questi casi vengono utilizzati altri farmaci, sempre biologici ma non anti-TNF, come il vedolizumab e l’ustekinumab.

Questi due farmaci vengono spesso utilizzati anche come trattamento di seconda linea nel caso in cui il paziente non risponda, o perda la risposta, alla terapia di prima linea.

I risultati di queste terapie sono soddisfacenti?

 Quelli nominati sono farmaci che hanno una buona efficacia sia in prima che in seconda linea ma che lasciano ancora uno spazio di miglioramento terapeutico in circa un 30% di pazienti che a volte viene colmato dall’intervento chirurgico, che va sempre comunque considerato tra le opzioni terapeutiche.

La ricerca attualmente su che cosa si sta orientando?

La ricerca sulla malattia di Crohn si sta orientando molto verso due classi di farmaci, una dei quali è sostanzialmente l’evoluzione dell’ustekinumab e sono una serie di anticorpi selettivi verso il blocco dell’Interleuchina 23 (IL23) come il r. Inoltre ci sono dati recentissimi che dimostrano come questi pazienti rispondano bene all’utilizzo di un inibitore di JAK1, l’upadacitinib.

La ricerca clinica sta già valutando questi farmaci?

 Si, certo. Inoltre abbiamo, finalmente direi, anche nella malattia di Crohn degli studi di confronto in cui questi nuovi farmaci anti-IL23 sono in sperimentazione clinica tutti in comparazione con il diretto competitore ustekinumab. Attendiamo a breve i risultati per questi studi.

Qui gli studi clinici al momento attivi in Italia e che accettano pazienti

Sono stati recentemente pubblicati su The Lancet i risultati di uno studio di fase III che aveva lo scopo di comparare l’efficacia e la sicurezza dei due farmaci biologici, ustekinumab e adalinumab, nei pazienti affetti da malattia di Crohn da moderata a grave.

La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria cronica del tratto gastrointestinale caratterizzata da dolore addominale, diarrea e formazione di ulcere sulla mucosa soprattutto dell’intestino. Viene trattata convenzionalmente con farmaci antinfiammatori come i corticosteroidi e farmaci immunomodulatori come azatioprina e metotrexate. I pazienti che non tollerano o non rispondono alla terapia convenzionale hanno altre possibilità terapeutiche date dai farmaci biologici che agiscono in particolare contro tre molecole implicate nella patogenesi della malattia: il Fattore di Necrosi Tumorale (TNF), l’InterLeuchina 12 (IL-12) e l’InterLeuchina 23 (IL-23).

Tra i farmaci biologici disponibili ci sono ustekinumab, un anticorpo monoclonale che agisce sull’IL-12 e IL-23, e adalimumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il TNF. Entrambi sono già stati approvati per la terapia della malattia di Crohn dopo aver dimostrato la loro efficacia nell’indurre la remissione della malattia negli studi clinici.

Ma se entrambi i farmaci sono sicuri ed efficaci sulla malattia di Crohn, come scegliere tra i due?

Perché i medici possano compiere una scelta informata e possano offrire ai propri pazienti la migliore terapia possibile è necessario che abbiano informazioni su quale dei due è più efficace e sicuro e su quali categorie di pazienti. A questo scopo entrano in gioco gli studi clinici comparativi che vengono disegnati per confrontare due farmaci su un gruppo di pazienti con le stesse caratteristiche cliniche.

Ed è quello che è stato fatto dal gruppo di ricerca che ha condotto lo studio clinico di fase III Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn’s disease, di seguito indicato come SEAVUE (Safety and Efficacy of Adalimumab Versus Ustekinumab for One Year).

Il disegno dello studio comparativo

SEAVUE è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco e multicentrico che ha coinvolto 18 paesi e 121 centri clinici, tra i quali l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

Per decidere quali pazienti potevano accedere allo studio i ricercatori hanno individuato dei criteri, definiti criteri di inclusione, che permettessero di costituire un gruppo il più possibile omogeneo per le caratteristiche cliniche della malattia. Sono stati arruolati 386 pazienti maggiorenni con una malattia di Crohn da moderata a grave, in fase attiva da almeno 3 mesi, con almeno un’ulcera. Inoltre, era importante che i pazienti non avessero mai assunto farmaci biologici e non avessero ottenuto risposta clinica dalla terapia convenzionale.

Una volta selezionati, i pazienti idonei sono stati divisi in due gruppi in modo casuale. Un gruppo di 191 pazienti è stato assegnato alla terapia con ustekinumab mentre un gruppo di 195 pazienti a quella con adalimumab. La somministrazione dei farmaci è stata fatta in doppio-cieco, significa che né i ricercatori né i pazienti conoscevano i gruppi di appartenenza.

Lo studio ha seguito i partecipanti per 52 settimane allo scopo di comparare l’efficacia dei due farmaci nell’indurre la remissione della malattia nello stesso arco di tempo.

I risultati dello studio

A distanza di un anno dall’inizio dello studio il 65% dei partecipanti che hanno assunto ustekinumab e il 61% di quelli che hanno assunto adalimumab hanno raggiunto la remissione clinica della malattia. Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato infezioni gravi è stata del 2% e 3%.

Non sono, quindi, state evidenziate sostanziali differenze nel profilo di efficacia e sicurezza di ustekinumab e adalimumab nei pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave.

Saranno necessari ulteriori studi per comparare i due farmaci in un arco di tempo più lungo e nei pazienti che hanno già assunto farmaci biologici per poter studiare quanto a fondo si spinge l’equivalenza tra ustekinumab e adalimumab.