Ottime premesse dai risultati di uno studio clinico di Fase II su 12 pazienti con deficit del sistema di riparazione del DNA

Tra le neoplasie diffuse in Italia il cancro del colon-retto è una delle più note, interessando quasi in egual misura maschi e femmine (con un leggero aumento in termini numerici nei primi rispetto alle seconde). Sono oltre 43 mila le nuove diagnosi poste in un anno e il cammino terapeutico dei pazienti appare spesso lungo e articolato, necessitando di chemioterapia, radioterapia e anche dell’intervento chirurgico. Ma (in un futuro prossimo) il contribuito a un cambiamento della pratica vigente potrebbe giungere dai dati da poco pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine relativi all’utilizzo di un anticorpo monoclonale (dostarlimab) in individui affetti da adenocarcinoma del retto in fase avanzata con un deficit nel sistema di riparazione del DNA (MMR, Mismatch Repair).

Prima di entrare nel merito dei risultati dello studio è bene ricordare che uno dei meccanismi attraverso cui originano e si sviluppano i tumori è quello della creazione di difetti o inceppamenti nei meccanismi di riparazione del DNA; di fatto, le mutazioni che inducono instabilità del genoma devono esser tenute d’occhio perché possono portare a un più facile sviluppo del tumore. Nella descrizione dello studio clinico di cui sono stati presentati i risultati tale instabilità è stata valutata attraverso l’uso di test per determinare l’espressione nei pazienti di geni importanti fra cui MLH1, MSH1, MSH6 e PMS2 che svolgono una funzione essenziale nella riparazione del DNA: pazienti con un adenocarcinoma rettale di stadio II o III, con un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1 e una mancata espressione di questi geni sono stati considerati adatti all’arruolamento.

Attualmente, la strategia operativa per i tumori del retto localmente avanzati consiste nel far precedere all’intervento chirurgico un trattamento di chemio-radioterapia e, dopo la chirurgia, sottoporre il paziente a un altro regime di chemioterapia adiuvante a base di fluoropirimidina e oxaliplatino. Secondo quanto riportano gli autori dello studio - condotto presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York - questa strategia ha successo in un quarto dei pazienti ma si associa a un elevato tasso di complicazioni con un pesante impatto sulla qualità di vita dei malati. Se a ciò si aggiunge che nel 5-10% dei pazienti che presentano un deficit nel sistema di riparazione del DNA la risposta al trattamento è molto limitata, si comprende come siano necessarie nuove opportunità di cura. Come quelle offerte da anticorpi monoclonali quali dostarlimab un anti-PD-1 (Programmed Death-1), già approvato dalla Commissione Europea per il trattamento del cancro endometriale ricorrente o avanzato.

Il protocollo attuato dagli oncologi statunitensi si rifà ad uno studio prospettico di Fase II a singolo gruppo che prevedeva la somministrazione endovenosa di dostarlimab alla dose di 500 mg ogni 3 settimane per sei mesi (un totale di 9 cicli), a cui far seguire il trattamento di chemio-radioterapia e poi di chirurgia; tuttavia, a quanti avessero ottenuto una risposta completa dopo la sola terapia con dostarlimab sarebbe stata risparmiata questa seconda parte per essere mantenuti sotto stretta osservazione (il periodo di follow-up prevedeva controlli a 6 settimane, 3 mesi e 6 mesi e poi ogni 4 mesi dall’inizio del trattamento).

L’obiettivo principale dello studio è stata la valutazione della risposta completa a 12 mesi dal completamento della terapia con dostarlimab (nei pazienti che non hanno avuto bisogno dell’intervento chirurgico) e della risposta patologica completa dopo il completamento della terapia con dostarlimab con o senza chemio-radioterapia. Un altro endpoint è stato la valutazione della risposta globale alla terapia neoadiuvante con dostarlimab, con o senza chemio-radioterapia.

Su un totale di 16 pazienti 12 sono entrati in fase di arruolamento da più di 6 mesi e hanno completato i 9 cicli di trattamento con dostarlimab: la percentuale di quanti hanno ottenuto una risposta completa al trattamento è stata del 100%. Nessuno dei 12 ha avuto bisogno del trattamento chemio-radioterapico e del successivo intervento chirurgico ma ciò che sorprende (in positivo) ancora di più è che nessuno di loro sta mostrando segni di recidiva o di ricomparsa della malattia (un dato confermato anche dal referto della biopsia). Inoltre, nessuno di essi ha riportato eventi avversi di grado 3 o superiore, confermando l’ottimo profilo di tollerabilità di dostarlimab.

Se è pur vero che una rondine non fa primavera e che questi dati - prodotti da una limitata casistica di studio - dovranno trovare conferma in trial clinici su una più ampia popolazione, è anche vero che un risultato del genere è fortemente indicativo della validità di farmaci cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario come dostarlimab. Appare assodato che nel caso del carcinoma del retto gli effetti avversi della chemio-radioterapia comprendano ricadute sulla fertilità e sulla funzionalità renale e intestinale, ed è chiaro che occorre metter a punto programmi terapeutici mirati da applicare in maniera sempre più individualizzata in base alle caratteristiche del tumore.

Altri studi clinici avevano dimostrato la buona risposta ai farmaci immunoterapici nei pazienti con deficit nel sistema di riparazione del DNA ma lo studio dei ricercatori newyorkesi conferma la solida risposta prodotta in malati colpiti da adenocarcinoma del retto in fase avanzata, suggerendo la possibilità che in un futuro non troppo lontano questi farmaci possano entrare a pieno titolo nei protocolli di trattamento di questo tipo di tumore.

La sperimentazione clinica, di fase 1-2  è attiva a Napoli, Roma e Forlì

A partire già da ora 255 persone con una diagnosi confermata di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), ad esclusione di quelli che lo manifestano al sistema nervoso centrale, potranno partecipare ad una sperimentazione clinica di fase 1 / 2 che prevede l’impiego di triple combinazioni di diversi anticorpi monoclonali. Il trial clinico sarà attivato in 20 diversi centri nel mondo, tre dei quali si trovano in Italia: a Napoli, Roma e Forlì. Lo studio sperimentale denominato “An Investigational Study of Immunotherapy Combinations in Participants With Solid Cancers That Are Advanced or Have Spread” promosso da Bristol-Myers Squibb, ed è di tipo non randomizzato e aperto (non in cieco). Significa che non viene effettuato alcun mascheramento, quindi tutte le parti in causa ( da medici a pazienti) sono a conoscenza dei trattamenti somministrati, e che l'assegnazione ai differenti bracci di trattamento viene decisa e gestita dal clinico. 

Lo scopo di questo studio di fase 1-2 è dimostrare la sicurezza e l'attività preliminare con triple combinazioni di Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) o in combinazione con Nivolumab e Ipilimumab (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale) nei tumori maligni avanzati in persone che non hanno mai ricevuto un trattamento immunoterapico o lo hanno ricevuto per specifici tipi di tumori.

IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO

L’approccio terapeutico per i partecipanti prevede un trattamento immunoterapico con anticorpi monoclonali. Lo studio clinico è stato organizzato in modo che i pazienti vengano divisi in due gruppi sperimentali in cui vengono somministrati farmaci immunoterapici di tipologia o con modalità differenti:

- Il Gruppo Sperimentale A, include le persone trattate con Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) in dose e giorni specificati.

- Il Gruppo Sperimentale B, include i pazienti trattati con Relatlimab, Nivolumab e Ipilimumab (BMS-734016) (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale), tutti farmaci immunoterapici, in dose e giorni specificati dal protocollo clinico.

ECCO CHI PUO’ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere condotto nel modo migliore, sono previsti dei parametri clinici per individuare tra i pazienti quelli che hanno caratteristiche adatte al trattamento sperimentale. Queste caratteristiche di idoneità del partecipante sono definite in modo tecnico “criteri di inclusione ed esclusione”.

Per poter partecipare alla ricerca occorre dunque che ci siano questi requisiti (criteri di inclusione):

• Conferma istologica o citologica di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), con malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Tessuto tumorale disponibile per l'analisi dei biomarcatori
• Valutazione generale delle condizioni di salute secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1: Paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

Ci sono però anche delle situazioni che non permettono di partecipare a questo specifico studio e sono le seguenti (criteri di esclusione):

• Persone con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale (SNC) o con il SNC come unico sito di malattia attiva
• Storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite
• Persone con pregressa malignità attiva nei 2 anni precedenti ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati curati, come il cancro della pelle a cellule basali o squamose
• Persone con encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato

Questi sono solo alcuni dei principali requisiti richiesti, ma come ogni studio clinico le caratteristiche da valutare sono numerose e saranno i medici che conducono la sperimentazione a valutare singolarmente i casi in considerazione degli altri criteri di inclusione o esclusione definiti dal protocollo.

GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO

Essendo una fase di studio clinico precoce, principalmente si valuteranno parametri legati alla sicurezza oltre che alla risposta. In primo luogo verranno valutati i seguenti parametri:

1. Numero di anomalie dei test clinici di laboratorio [Tempo: circa 4 anni]
2. Numero di eventi avversi (AE) [Tempo: circa 4 anni]
3. Numero di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: circa 4 anni]
4. Numero di eventi avversi che soddisfano i criteri di tossicità dose-limitante (DLT) definiti dal protocollo [Tempo: fino a 6 settimane]
5. Numero di eventi avversi che portano all'interruzione [Tempo: circa 4 anni]
6. Numero di eventi avversi che portano alla morte [Tempo: circa 4 anni]
7. Tasso di risposta obiettiva (ORR) [Lasso di tempo: circa 4 anni]
8. Tasso di controllo della malattia (DCR) [Tempo: circa 4 anni]
9. Durata mediana della risposta (mDOR) [Tempo: circa 4 anni]

Parametro di tipo secondario:

1. Sopravvivenza senza progressione (PFS) [Tempo: fino a 4 anni]

DOVE RIVOLGERSI IN ITALIA(aggiornamento 1 settembre 2022)

Napoli

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale

U. O. C. Melanoma-Immunoterapia Oncologica, Terapie Innovative
80131, Via M. Semmola – Telefono 081 5903752 

Accetta partecipanti in questo momento

Roma

Istituto Tumori Regina Elena

Oncologia Medica 2
Via Elio Chianesi 53, 00144, Telefono 06 52661

Posto che non accetta partecipanti in questo momento

Forlì (Meldola)

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST IRCCS

Via P. Maroncelli 40
47014, Telefono 0543 739100

Accetta partecipanti in questo momento

ULTERIORI RIFERIMENTI UTILI DELLO STUDIO

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com (LINK)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT03459222.html

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT03459222. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2018-000058-22 (Numero EudraCT); CA224-048 (codice aziendale).

La data di completamento finale della ricerca è stimata per il 1 luglio 2024.

Presentati allo scorso Congresso ASCO i risultati dello studio Destiny-Breast04, destinato a rappresentare una svolta nella lotta a questo tumore

Nel corso della vita, una donna su otto rischia di ammalarsi di tumore alla mammella. Secondo le statistiche AIRTUM, questa neoplasia in Italia occupa il primo posto nella classifica dei tumori più diffusi in tutte le fasce d’età, a conferma di quanto rappresenti un’urgenza sanitaria a cui è necessario rispondere sia con diagnosi celeri - e in questo giocano un ruolo centrale i grandi programmi di screening oncologico - sia con nuove efficaci soluzioni terapeutiche. Nel secondo caso a suscitare entusiasmo nella comunità degli oncologi sono stati i risultati di uno studio clinico presentati all’ultimo al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati sull’autorevole rivista The New England Journal of Medicine.

Perno della pubblicazione si è rivelato trastuzumab deruxtecan, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato anti-HER2 coniugato con un farmaco con attività anti-neoplastica. Nato da una collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca, questo anticorpo farmaco-coniugato ha già ricevuto il via libera dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento delle donne adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non asportabile chirurgicamente o metastatico, già trattate con un regime di farmaci anti-HER2 e che abbiano sviluppato una recidiva nell’arco di sei mesi dal completamento della terapia; i risultati dello studio clinico di Fase III Destiny-Breast03 si sono rivelati fondamentali per questa decisione e i dati diffusi all’ASCO ne supportano l’efficacia anche nelle pazienti con tumore mammario non resecabile e/o metastatico HER2Low. Ma cosa significa la dicitura HER2Low?

Il SIGNIFICATO DI HER2Low

Gli anticorpi monoclonali hanno radicalmente cambiato l’approccio terapeutico al tumore alla mammella dal momento che consentono di colpire in maniera fortemente specifica certe proteine espresse sulla superficie delle cellule tumorali: nel caso del tumore mammario una di queste proteine è HER2, che contribuisce alla crescita del tumore. L’arrivo sul mercato di trastuzumab ha significato moltissimo per le pazienti affette da un tumore esprimente HER2 dato che risulta in grado di legarsi a questa proteina e inibire così la moltiplicazione delle cellule tumorali.

Purtroppo, solo un tumore alla mammella su quattro esprime HER2 mentre la gran parte di quelli in fase metastatica risulta HER2-negativo (HER2-): di questi circa il 60% esprime bassi livelli di HER2 - da qui la dicitura HER2Low. Come si può leggere in un articolo pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology, la definizione di cancro alla mammella HER2Low comprende un ampio ed eterogeneo insieme di tumori e dipende dalla tecnica usata per determinare l’espressione di HER2: esiste un test di immunoistochimica (IHC) per la misurazione della quantità di HER2 sulla superficie delle cellule tumorali, e un test di ibridazione in situ (ISH) per il conteggio delle copie del gene HER2 all’interno delle cellule tumorali. Purtroppo, le opzioni terapeutiche per le pazienti con un tumore alla mammella metastatico HER2Low erano piuttosto limitate. Almeno sino alla pubblicazione dei risultati su trastuzumab deruxtecan.

LO STUDIO DESTINY-Breast04

Infatti, lo studio di fase III DESTINY-Breast04 si configura come un trial multicentrico, randomizzato, condotto in aperto su 557 pazienti affette da tumore alla mammella HER2Low (IHC 1+ o 2+ / ISH-) precedentemente trattate con chemioterapia in un contesto di metastasi. L’obiettivo primario dello studio è stato valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) nel gruppo di pazienti positive per i recettori ormonali (HR+, Hormone Receptor positive).

Gli endpoint secondari dello studio consistevano nella valutazione della PFS e della sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) nella popolazione HR+ e in tutta la popolazione oggetto di studio. Altri elementi di valutazione sono stati la risposta oggettiva, la durata della risposta e, naturalmente, i potenziali eventi avversi legati alla terapia.

Alle pazienti candidate ad entrare nello studio (che già avevano ricevuto una mediana di tre trattamenti chemioterapici) trastuzumab deruxtecan è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 5,4 mg per Kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane. Il follow-up complessivo dello studio è stato di 18,4 mesi. Nel gruppo di pazienti HR+ la PFS è risultata di 10,1 mesi per le donne trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a quella di 5,4 mesi del gruppo trattato con la chemioterapia. Nel complesso la PFS era di 9,9 mesi nel totale delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a quella di 5,1 mesi di quelle trattate con chemioterapia.

La sopravvivenza globale nel gruppo di pazienti HR+ è stata di 23,9 mesi per le donne trattate con trastuzumab deruxtecan, mentre in quelle trattate con chemioterapia si è assestata a 17,5 mesi. Un risultato simile è stato osservato nell’analisi complessiva dei dati su tutta la popolazione (OS di 23,4 mesi nel gruppo trattato con trastuzumab deruxtecan vs. 16,8 mesi in quello con chemioterapia). Il 52,3% delle pazienti che ha ricevuto trastuzumab deruxtecan ha prodotto una risposta significativa rispetto al 16,3% del gruppi di controllo.

Infine, la somministrazione di trastuzumab deruxtecan non ha prodotto eventi avversi particolarmente significativi: tra le pazienti sono state segnalate soprattutto nausea, stanchezza e perdita di capelli mentre gli eventi avversi di grado 3 comprendevano un calo dei globuli bianchi e rossi e stanchezza. Nel complesso, dunque, il profilo di sicurezza del farmaco è apparso più che solido e in linea con i dati già noti.

LE PROSPETTIVE FUTURE

Se si considera che in un anno in Italia sono circa 55 mila le donne a ricevere una diagnosi di tumore alla mammella ci si rende immediatamente conto di quanto sia importante disporre di solidi percorsi terapeutici. Fino a questo momento la positività o meno a HER2 è stata un criterio sostanziale per decidere il tipo di trattamento e anche per definire la prognosi del tumore. L’avvento degli anticorpi monoclonali ha migliorato sensibilmente la situazione di molte donne e ora questo nuovo passo avanti concesso dagli anticorpi-farmaco coniugati si sta rivelando una pietra miliare per l’oncologia della mammella;

Il rischio di progressione della malattia si riduce quasi della metà e quello di morte si abbassa di oltre un terzo grazie al trattamento con trastuzumab deruxtecan indipendentemente dalla positività ai recettori ormonali.

Già questo è sufficiente a fare di questo farmaco un nuovo protagonista dell’inarrestabile battaglia al cancro alla mammella.