Intervista a Carlo Petrini, presidente del CCNCE e del Comitato Etico dell’Istituto Superiore di Sanità e membro del Comitato Scientifico di Osservatorio Trial.

Il Centro di coordinamento nazionale dei Comitati Etici attiva una consultazione pubblica per valutare l’effettivo utilizzo delle linee di indirizzo e dei documenti modello riguardanti il consenso informato.

All’approssimarsi dell’ormai imminente data di applicazione del Regolamento Europeo 536/2014 (31 gennaio 2022) il Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici territoriali (CCNCE) ha pubblicato la GUIDA ALLA PREDISPOSIZIONE DEI DOCUMENTI DI CUI ALL’ART. 7 PARAGRAFO 1 DEL REGOLAMENTO (UE) n. 536/2014. 

Nella guida vengono menzionati i documenti che sono stati resi disponibili, nella loro prima versione, il 18 gennaio 2022:

1 - Curriculum vitae dello sperimentatore principale, un modello che deve essere parte del dossier della domanda 

2 - Dichiarazione di Interessi che deve essere compilata dagli sperimentatori e far parte del dossier della domanda

3 - Documento di Idoneità Sito Specifica che gli sponsor devono inserire nel dossier di domanda e che conferma “che il sito dispone delle strutture e delle attrezzature per condurre la sperimentazione clinica e adotta disposizioni atte a garantire che tutti gli sperimentatori e le altre persone coinvolte nella conduzione della sperimentazione abbiano requisiti, competenze e formazione adeguati in relazione al loro ruolo nella sperimentazione clinica”

4 - Documento Indennità per i partecipanti alla sperimentazione in cui gli sponsor devono inserire le informazioni relative a indennità o rimborsi da corrispondere ai partecipanti alla sperimentazione (o familiari in specifici casi, come nel caso di minori o anziani). Rimane vietato riconoscere incentivi finanziari per la partecipazione alla ricerca ma viene ammesso l’indennizzo dei mancati guadagni eventualmente connessi alla stessa partecipazione. In ogni caso le richieste dovranno essere giustificate, valutate e approvate da parte del Comitato Etico competente. 

Tutti i modelli qui menzionati sono stati sviluppati e approvati dal Centro di coordinamento a partire dal modello elaborato dallo EU Clinical Trials Expert Group in ottemperanza al Regolamento (UE) n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano. Tuttavia, i modelli sono pertinenti anche ai sensi della Direttiva 2001/20/CE.

Nella circolare del Presidente del Centro di Coordinamento 1/2022 inoltre si menziona l’aggiornamento del “Contratto per la conduzione della sperimentazione clinica sui medicinali” che riguarda gli studi clinici sponsorizzati. Il contratto nella versione aggiornata si conferma come una base, con i contenuti minimi che devono farne parte senza escludere la possibilità che questi possano, se necessario, essere integrati o modificati. Qualsiasi eventuale modifica apportata sarà poi valutata dal Comitato Etico competente.

Nella circolare viene anche menzionato il “Contratto per la conduzione della sperimentazione clinica senza scopo di lucro su medicinali” che “sarà reso disponibile successivamente alla adozione, da parte delle autorità competenti, del relativo Decreto Ministeriale, in attuazione della Legge e del D.lgs. 52/2019.”

Si entra quindi nella fase dell’applicazione pratica di questo Regolamento, seppur in attesa di tutti i decreti attuativi ancora assenti e di cui abbiamo parlato in questo articolo.

Sono ormai passati quattro mesi dall’entrata in vigore del Regolamento Europeo 536/2014 sulla sperimentazione clinica ma in Italia si è ancora lontani dall’aver completato il necessario adeguamento normativo.

Abbiamo già scritto sui ritardi con cui abbiamo approcciato la fatidica data del 31 gennaio 2022 e anche della modalità operativa transitoria che è stata organizzata per non escludere completamente il paese dallo scenario globale, ma l’attesa cresce e le aspettative del mondo della ricerca farmaceutica sono per una risoluzione definitiva della riorganizzazione normativa.

L'interrogazione parlamentare

Su questa linea si inserisce l’interrogazione parlamentare presentata lo scorso 4 maggio 2022 dagli onorevoliCarnevali, Lorenzin, De Filippo, Rizzo Nervo, Pini, Ianaro e Lepri che hanno chiesto al Ministero della Salute “quali iniziative il Ministro interrogato intenda porre in essere per dare completa esecuzione al regolamento (UE) 536/2014 sulla sperimentazione clinica con l'emanazione dei decreti attuativi mancanti della legge n. 3 del 2018.”

Di seguito il testo completo:

Al Ministro della salute. — Per sapere – premesso che:

il 31 gennaio 2022 è diventato operativo il nuovo Sistema informativo per le sperimentazioni clinico (Ctis) previsto dal regolamento (UE) 536/2014 che disciplina i trial sui medicinali;

al fine di realizzare il necessario coordinamento normativo con il regolamento 536/2014, la legge n. 3 del 2018 ha conferito la delega al Governo ad adottare uno o più decreti legislativi per il riassetto e la riforma delle disposizioni vigenti in materia di sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano ma ancora oggi la legge è in parte inattuata a causa dell'emanazione solo di alcuni dei relativi decreti attuativi;

un «ecosistema normativo» favorevole allo sviluppo degli studi clinici determinerebbe importanti risparmi per il bilancio del Servizio sanitario nazionale: secondo i dati forniti da Fondazione The Bridge in uno studio sul valore della sperimentazione clinica, per ogni 1.000 euro investiti dalle aziende farmaceutiche nei trial clinici, Il Ssn risparmierebbe 2.200 euro per il minore uso di farmaci, con un vantaggio economico complessivo che supererebbe i 700 milioni di euro l'anno;

con tale vantaggio economico si comprende come avere i farmaci del futuro significhi ottenere anche fondi economici potenzialmente utilizzabili per nuove risorse all'interno delle strutture sanitarie e non solo;

come ricorda la ConFederazione degli oncologi, cardiologi ed ematologi la diminuzione dei trial clinici determina la riduzione del numero di pazienti che avranno l'opportunità di entrare in uno studio con trattamenti innovativi, un ostacolo alla crescita professionale dei ricercatori e minori investimenti da parte delle aziende farmaceutiche e produttrici di dispositivi medici;

durante il primo anno di validità del regolamento, gli sponsor hanno la facoltà di sottomettere le nuove sperimentazioni seguendo gli standard precedenti o quelli aggiornati, ma dal 31 gennaio 2023 tutte le sperimentazioni dovranno essere sottomesse sulla base dei nuovi standard;

trovandosi l'Italia in ritardo c'è il rischio che gli studi vengano condotti in altri Paesi europei, con una perdita di investimenti che secondo le stime dell'Altems dell'Università Cattolica di Roma si aggira tra i 75,5 e i 93,6 milioni di euro, pari al contributo dato dalle imprese al centri clinici attraverso la fornitura gratuita dei farmaci ai pazienti coinvolti e la copertura dei costi connessi ai trial –:

quali iniziative il Ministro interrogato intenda porre in essere per dare completa esecuzione al regolamento (UE) 536/2014 sulla sperimentazione clinica con l'emanazione dei decreti attuativi mancanti della legge n. 3 del 2018.
(5-08027)

La risposta del Ministero della Salute

La risposta del Ministero ripercorre gli atti fin qui intrapresi per l’applicazione della 536/2014, quindi i decreti attuativi finora approvati, quali:

• decreto del Ministero della salute 30 novembre 2021 sugli studi clinici no profit e gli studi osservazionali, che ha abrogato il decreto del ministero della salute 17 dicembre 2004, recante «Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi, ai sensi dell'articolo 1, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52» GU Serie Generale n. 42 del 19 febbraio 2022; (di cui abbiamo parlato qui) 
• decreto del Ministero della salute 31 dicembre 2021 recante «Misure di adeguamento dell'idoneità delle strutture presso cui viene condotta la sperimentazione clinica alle disposizioni del regolamento (UE) n. 536/2014» GU Serie Generale n. 71 del 25 marzo 2022;
• decreto Ministero della salute 1° febbraio 2022 recante «Individuazione dei comitati etici a valenza nazionale», GU Serie Generale n. 63 del 16 marzo 2022. (Di cui abbiamo parlato qui)

Nonostante ciò, rimane ancora lunga la lista di temi che attendono un’adeguamento normativo in linea con il regolamento 536/2014 e che sono tuttora in corso di approvazione, anche se non è specificato a quale stadio di sviluppo:

• il decreto ministeriale sulla tariffa unica, a carico del promotore della sperimentazione con cui, tra l'altro, saranno definiti l'importo del gettone di presenza e l'eventuale rimborso delle spese di viaggio per la partecipazione alle riunioni dei comitati etici territoriali e dei componenti del Centro di coordinamento di cui al decreto del Ministro della salute 27 maggio 2021;
• il decreto che apporta modifiche correttive e integrative al decreto del Ministro della salute 8 febbraio 2013, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 96 del 24 aprile 2013;
• il decreto ministeriale sull'individuazione e il riordino dei Comitati etici territoriali;
• decreto ministeriale per la regolamentazione della fase transitoria fino alla completa attuazione del citato regolamento (UE) n. 536/2014, in relazione alle attività di valutazione e alle modalità di interazione tra il Centro di coordinamento, i comitati etici territoriali e l'AIFA.

Pur rimanendo evidente il ritardo nella gestione di questa transizione normativa bisogna anche sottolineare come l’attuazione della "Proposta operativa di gestione temporanea delle sperimentazioni secondo regolamento 536/2014 nelle more della piena attuazione dei dm di riordino dei CE e tariffa unica», pubblicata sul portale AIFA lo scorso 31 gennaio 2022, abbia consentito di registrare alcuni studi multinazionali sul portale europeo CTIS.

ATTO CAMERA

INTERROGAZIONE A RISPOSTA IMMEDIATA IN COMMISSIONE 5/08027

Agostino Migone De Amicis (Humanitas): “Il regolamento dei trial prevede il passaggio dal vecchio al nuovo sistema il 31 gennaio 2023. È una data troppo vicina”

I Comitati Etici sono organismi indipendenti: la loro principale funzione è valutare gli aspetti etici e scientifici delle sperimentazioni cliniche al fine di tutelare i diritti, la sicurezza e il benessere delle persone coinvolte. Le loro caratteristiche, ad oggi, sono però poco definite, visto che il decreto di riordino è ancora in una fase di gestazione. Di certo c’è che uno dei focus fondamentali dei Comitati è tutelare la posizione del paziente: ecco perché, su quindici membri, è previsto che tre siano espressione delle associazioni di pazienti.

Di questi temi ha parlato Agostino Migone De Amicis, presidente del Comitato Etico di Humanitas, componente del Centro Nazionale di Coordinamento dei Comitati Etici e coordinatore del Gruppo di Lavoro Sperimentazione Clinica di Assolombarda, nel corso dell'incontro informativo “Sperimentazione clinica, cosa cambia per i dispositivi medici”, organizzato da Osservatorio Trial l'11 luglio scorso. L’evento digital ha avuto il patrocinio di Confindustria Dispositivi Medici, AICRO – Associazione Italiana Contract Research Organization e S.I.Me.F. – Società Italiana di Medicina Farmaceutica.

“La situazione attuale dei comitati etici, che si basa sulla legge Lorenzin (3/2018), è molto differenziata perché, seppur debbano essere indipendenti, sono legati fisicamente a dei centri di sperimentazione e c’è da questo punto di vista una grande distanza fra chi ha un’organizzazione capillare e un elevato numero di studi e altri con dimensioni, territorio e numero di studi molto inferiori”, sottolinea Migone De Amicis.

“Il decreto di riordino dovrà indicare quali saranno i quaranta comitati etici destinati a soddisfare le esigenze territoriali del Paese, di cui venti corrispondenti alle Regioni e gli altri scelti secondo un principio 'meritocratico'. Ma in questo momento non si sa neppure chi siano e dove si trovino”, prosegue Migone De Amicis. “Il problema principale, per diversi aspetti tra cui la sperimentazione clinica, è dato dal tempo che scorre, perché il regolamento dei trial prevede il passaggio dal vecchio al nuovo sistema il 31 gennaio 2023. È una data molto vicina e per individuare, nominare, far insediare e funzionare quaranta comitati etici il tempo è davvero troppo poco”.

Guarda il video:

Il nuovo iter di valutazione delle sperimentazioni cliniche introdotto dal Regolamento 536/2014 ha imposto una profonda riorganizzazione dei comitati etici (CE) sul territorio italiano.

La vecchia procedura, che contemplava l’emissione di un parere unico da parte di un comitato coordinatore e successiva e formale accettazione/rifiuto di tale parere da parte di tutti gli altri CE coinvolti, non avrebbe infatti permesso di rispettare le tempistiche ristrette della nuova normativa. Il vecchio iter, inoltre, era caratterizzato da una reiterazione dei processi che sarebbe andata contro gli stessi principi ispiratori del Regolamento.

Il primo passo verso la riorganizzazione è stato sancito con la Legge 3/2018¹, che ha fissato in 43 i comitati etici da mantenere in Italia, 3 nazionali e 40 territoriali. Pochi mesi dopo, un apposito decreto del Ministero della Salute ha sancito la nascita del Centro Nazionale di Coordinamento dei Comitati Etici², un organo con funzioni di Coordinamento, indirizzo e monitoraggio che per lungo tempo è stato un re senza regno, visto che ad oggi i 40 CE territoriali non sono di fatto attivi.

I comitati etici nazionali

È stato necessario aspettare ancora un paio d’anni per la costituzione dei CE a valenza Nazionale³; uno, con sede presso l’Istituto Superiore di Sanità ed entrato in funzione quasi subito, ha il compito di valutare le richieste provenienti da istituti pubblici di ricerca, come ad esempio il CNR - Consiglio Nazionale delle Ricerche. Gli altri due, con sede presso AIFA e formalmente attivi solo dallo scorso gennaio, valuteranno rispettivamente le richieste relative a studi in ambito pediatrico e con terapie avanzate.

Nonostante la formalizzazione dei comitati a valenza nazionale, per lungo tempo molte domande sono rimaste senza risposta. Cosa avrebbero valutato questi comitati? Solo studi interventistici con farmaco e dispositivo o anche studi osservazionali? Quali sarebbero stati i limiti di competenza tra comitati nazionali e territoriali? Chi avrebbe valutato gli studi differenti da quelli interventistici con farmaco e dispositivo, visto che solo questi pareva sarebbero stati gli ambiti di competenza dei CE territoriali? E la valutazione delle richieste di fine vita?

Mesi di domande senza risposte finché, in pieno clima Sanremese, la svolta: il 7 febbraio vengono pubblicati i tanto attesi decreti attuativi della legger 3/2018 ^4,5,6,7.

I comitati etici territoriali 

Due ^4,7dei 4 sopracitati decreti hanno chiarito quali saranno i compiti ed il funzionamento dei CE territoriali, ed hanno stabilito – dopo lunghe e dibattute analisi rispetto alle performance passate – quali sarebbero stati i 40 CE.

Abbandonata l’idea della valutazione delle richieste di fine vita, che avrebbe richiesto un expertise troppo delicata e l’integrazione di nuove figure professionali, ai comitati territoriali è stata affidata la valutazione di 3 tipologie di studi: interventistici con farmaco, interventistici con dispositivo e osservazionali farmacologici. Ovviamente senza andare a sfociare negli ambiti di competenza dei CE nazionali; ciò significa, pertanto, che i Comitati Territoriali non valuteranno mai studi in ambito pediatrico o che contemplino l’uso di terapia avanzata.  

Il promotore dovrà scegliere un unico comitato etico territoriale che esprima un parere valevole a livello nazionale, indipendentemente dal numero e dalla localizzazione dei centri coinvolti; la scelta, che nel caso di studi interventistici con farmaco potrà essere demandata ad AIFA, dovrà essere effettuata in modo che il CE scelto sia indipendente rispetto ai centri clinici in cui si svolgerà la sperimentazione.

Sempre nell’ottica di garantire una elevata trasparenza, la nomina dei componenti dei CE territoriali spetterà non più ai Direttori Generali ma alle Regioni, che avranno 120 giorni di tempo (a partire dall’entrata in vigore del decreto) per procedere con le nomine e istituire i comitati.

Poche le novità, rispetto al passato, in merito alle figure di minima che dovranno essere presenti in questi CE e alle modalità di funzionamento. I componenti, che percepiranno un gettone pari a 300 euro a seduta più eventuali rimborsi spese ⁶, potranno restare in carica per massimo due mandati e non potranno far parte contemporaneamente di più di un CE.

Ancora valida al possibilità, in casi particolari, di affidarsi anche alla consulenza di professionisti esterni al CE; in questo caso la valutazione dovrà essere effettuata a titolo gratuito e il consulente dovrebbe essere scelto da appositi elenchi/albi costituiti dalle regioni.

Valutazione di altre tipologie di studi

A chi spetterà la valutazione delle altre tipologie di studio che esulano dalle competenze dei CE nazionali e territoriali (es: osservazionali non farmacologici, richieste di usa compassionevole, studi biologici)? Anche in questo caso, parola alle Regioni che potranno decidere se affidare tali competenze agli stessi CE territoriali o se mantenere dei comitati accessori, definiti locali (Figura 1).

Figura 1: futura organizzazione dei comitati etici sul territorio

L’iter regolatorio, pertanto, potrebbe differire leggermente tra le diverse regioni.

Aree grigie

Dubbi risolti? Non tutti. Il primo riguarda gli studi osservazionali farmacologici retrospettivi, che a differenza di quelli prospettici non potrà beneficiare (per lo meno da quanto sembrerebbe leggendo l’apposito decreto ⁸) di un unico parere a livello nazionale. Oltre alla opinabilità di tale scelta, resta poco chiaro chi si prenderà carico della valutazione di tali studi, specialmente qualora dovessero ricadere negli ambiti di competenza dei due CE nazionali sotto egida AIFA.

Stesse perplessità in merito agli studi che non siano osservazionali farmacologici né interventistici su farmaco o dispositivo; anche in questo caso pare si manterrà una valutazione da parte di multipli comitati e a questo punto potrebbe trattarsi di un mix tra CE territoriali e locali.

Delicata sarà anche la fase di transizione, durante la quale eventuali emendamenti a studi ancora in corso secondo Direttiva 2001/20/CE potranno beneficiare di un unico parere nazionale espresso dal vecchio CE coordinatore o da uno dei neonati CE territoriali a seconda dello stato di avanzamento di riorganizzazione in tal senso.

Come ci si dovrà comportare in tutti questi casi? Ai posteri (o alle prossime Q&A dell’autorità competente) l’ardua sentenza.

Grossi interrogativi permangono anche in merito alla sostenibilità finanziaria del sistema. Nonostante le tariffe, standard a livello nazionale per gli studi interventistici con farmaco, siano maggiorate rispetto al passato, la valutazione di un unico comitato per ciascuna sperimentazione non garantirà di certo un flusso in entrata costante ed eterogeneo su tutto il territorio.  Problemi ancora maggiori per le regioni che decideranno di mantenere anche dei CE locali, che con ogni probabilità valuteranno soprattutto studi no profit, quindi senza fee di valutazione.

Riferimenti bibliografici

1 LEGGE 11 gennaio 2018, n. 3 Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonche' disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute. (18G00019)

2 DM 19 aprile 2018 “Costituzione del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, ai sensi dell’articolo 2, comma 1, della legge 11 gennaio 2018, n. 3”

3 DM 01 febbraio 2022 “Costituzione del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, ai sensi dell’articolo 2, comma 1, della legge 11 gennaio 2018, n. 3”

4 DM 26 gennaio 2023 Individuazione di quaranta comitati etici territoriali

5 DM 27 gennaio 2023 Regolamentazione della fase transitoria ai sensi dell'articolo 2, comma 15, della legge 11 gennaio 2018, n. 3, in relazione alle attivita' di valutazione e alle modalita' di interazione tra il Centro di coordinamento, i comitati etici territoriali, i comitati etici a valenza nazionale e l'Agenzia italiana del farmaco

6 DM 30 gennaio 2023 Determinazione della tariffa unica per le sperimentazioni cliniche, del gettone di presenza e del rimborso spese per la partecipazione alle riunioni del Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, dei comitati etici territoriali e dei comitati etici a valenza nazionale

7 DM 30 gennaio 2023 Definizione dei criteri per la composizione e il funzionamento dei comitati etici territoriali

8 DM 30 novembre 2021 Misure volte a facilitare e sostenere la realizzazione degli studi clinici di medicinali senza scopo di lucro e degli studi osservazionali e a disciplinare la cessione di dati e risultati di sperimentazioni senza scopo di lucro a fini registrativi, ai sensi dell'art. 1, comma 1, lettera c), del decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52.