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  • L'emergenza COVID19 ha portato ad una presa di coscienza collettiva rispetto all'importanza di promuovere e sostenere la ricerca clinica, al fine di permettere lo sviluppo di nuove terapie innovative, così come per migliorare l'appropriatezza dei trattamenti già esistenti 1. Curare innovando è dunque diventata un'esigenza primaria sia per pazienti che per la comunità scientifica.

    Al contempo, specie nell'ultima decade, la ricerca clinica si è evoluta ed è cambiata sia dal punto di vista regolatorio che metodologico. Stiamo infatti assistendo ad un aumento delle complessità procedurali e gestionali, le quali richiedono maggiori risorse umane e infrastrutturali così come implicano la necessità di maggiori competenze e specializzazione da parte degli addetti ai lavori 2,3.

    In questo contesto i centri che conducono sperimentazioni cliniche si sono trovati nella situazione di dover far fronte a questa aumentata complessità che, dal loro punto di vista, si caratterizza di 3 fattori principali:

    - Aumento degli standard qualitativi richiesti dalle Agenzie Regolatorie, sia verso i centri sperimentali che verso i Promotori (sia profit che no-profit) 4,5

    - Aumento della burocratizzazione dei processi, con conseguente aumento della produzione documentale richiesta ai centri clinici da parte di Sponsor e stakeholders 6

    - Aumentata complessità dei disegni di studio, con l'introduzione di disegni innovativi, quali gli studi platform e/o adattativi, spesso caratterizzati da una base di statistica Bayesiana. Tali sperimentazioni necessitano di un maggiore ingaggio per i centri clinici rispetto ai trials tradizionali, sia in termini procedurali che temporali, specie come conseguenza delle eventuali analisi ad interim e delle dinamiche di sviluppo in itinere del protocollo di studio 7

    Per fronteggiare adeguatamente tali sfide, i centri sperimentali negli anni hanno dunque dovuto dotarsi di personale addetto alla ricerca clinica, inserendo nel proprio organico figure quali i coordinatori di ricerca clinica e infermieri di ricerca. Al contempo è stato necessario per implementare ed adeguare le proprie infrastrutture mediante la creazione di Clinical Trial Unit (CTU) che fossero in grado di gestire e coordinare le varie attività richieste sia in contesti di ricerca profit che in contesti di ricerca clinica accademica e non sponsorizzata 8,9.

    Le risorse umane e le infrastrutture di supporto alla ricerca clinica rappresentano dunque le due chiavi di volta utilizzate ad oggi dai centri clinici per sostenere le loro attività in termini di ricerca clinica.

    Le problematiche che affliggono centri sperimentali: capitale umano e infrastrutture

    Nonostante sia ormai scientificamente riconosciuto il valore aggiunto della ricerca clinica per pazienti, enti di ricerca e Sistema Sanitario Nazionale (è stimato come ad ogni  euro erogato dall’azienda farmaceutica all’azienda sanitaria per la conduzione di uno studio clinico, quest’ultima ne risparmia 2,77 per costi non sostenuti 10), negli anni è venuto spesso a mancare il supporto istituzionale sui due fronti cardine dei centri sperimentali: i professionisti dedicati alla ricerca clinica e le infrastrutture di supporto.

    Negli anni i centri sperimentali si sono organizzati e modellati senza seguire delle linee guida di riferimento o delle indicazioni istituzionali condivise al fine di creare un contesto che permettesse la conduzione di sperimentazioni cliniche profit e no-profit secondo gli standard richiesti. Questa mancanza di un coordinamento e di un supporto istituzionale, ha dunque portato ad uno sviluppo eterogeneo dei centri di ricerca sul territorio nazionale, sia in termini di distribuzione geografica che in termini di organizzativi e di sviluppo dell'apparato aziendale a sostegno della ricerca clinica 11.

    Occorre inoltre evidenziare, a conferma di ciò, come molte delle Clinical trial Unit formatesi all'interno dei centri di ricerca non siano formalmente riconosciute a livello istituzionale ed organizzativo risultando spesso un unità operative funzionali ma non istituzionalizzate 12, 13.

    La latenza di un supporto da parte delle istituzioni ha infine portato all'impossibilità, soprattutto da parte delle strutture di ricerca pubbliche, di dare un inquadramento contrattuale stabile per quelle figure professionali dedicate espressamente alla ricerca clinica (in primis coordinatori di ricerca e infermieri di ricerca), innescando come conseguenza un forte turnover negli organici dei centri clinici.

    La figura del Coordinatore di Ricerca Clinica

    Nel contesto della ricerca clinica attuale, la figura del Coordinatore di Ricerca Clinica (CRC) è ormai unanimemente riconosciuta quale elemento fondamentale al fine di poter garantire la gestione ed il coordinamento delle sperimentazioni cliniche secondo gli standard qualitativi richiesti 12, 14, 15.

    Negli anni questa figura professionale si è evoluta acquisendo competenze tecniche e gestionali specifiche che rappresentano un forte valore aggiunto per i centri sperimentali. Si tratta di professionisti, in possesso generalmente di almeno un diploma di laurea in materie scientifiche, che acquisiscono nel loro percorso formativo post-laurea delle competenze preziose ed essenziali. Tali competenze sono sicuramente utili per il coordinamento e la conduzione di uno studio promosso da aziende farmaceutiche, ma anche per la realizzazione e il project management di trials accademici, così come per garantire l’ottemperanza del centro alla normativa vigente ed ai requisiti strutturali e organizzativi richiesti.

    Occorre dunque sottolineare come i CRC rappresentino un punto di riferimento fondamentale anche nel coordinamento delle attività regolatorie e di project management necessarie nella progettazione e conduzione di sperimentazioni accademiche.

    Nonostante la centralità di questa figura professionale, ad oggi la figura del Coordinatore di Ricerca Clinica non è ancora riconosciuta a livello istituzionale in Italia. Questa mancanza di un riconoscimento ha comportato negli anni l'impossibilità di inserire questi professionisti in pianta stabile all'interno del SSN, proponendo principalmente borse di studio, contratti in p.iva e contratti a termine per i CRC 16.

    Nonostante negli ultimi anni si sia tentato di fare dei passi in avanti battendo diverse strade, il sistema italiano non è ancora riuscito a trovare una soluzione definitiva alla precarietà contrattuale: l'inquadramento del personale all'interno della piramide del ricercatore (per altro limitata agli IRCCS) ha infatti avuto come esito la cronicizzazione di una precarietà contrattuale senza prospettive a lungo termine e a tempo indeterminato 17, così come l'inquadramento dei CRC in categoria D all’interno del comparto amministrativo/tecnico non permette di fatto la valorizzazione di questi professionisti sia in termini di crescita intra-aziendale che di valorizzazione salariale (specie se commisurati alla formazione ed alle competenze tecnico-scientifiche del professionista).

    La mancanza di identità e job description

    La mancanza di un riconoscimento istituzionale della figura del Coordinatore di Ricerca Clinica ha come conseguenza la mancanza di una job description professionale uniforme a livello nazionale: le mansioni ascritte al CRC sono dunque declinate di volta in volta in maniera differente a seconda del centro clinico sperimentale e delle sue modalità organizzative.

    Le attività svolte dai vari CRC sul territorio nazionale, come conseguenza, possono anche essere molto differenti tra loro a seconda dell'organizzazione e delle caratteristiche del centro clinico: dalla gestione delle procedure regolatorie e di start up all'inserimento dei dati, dalla gestione e processamento dei campioni biologici sperimentali alla gestione dei farmaci sperimentali.

    La mancanza di un'identità ben delineata per la tale figura rappresenta dunque un elemento di ulteriore destabilizzazione professionale che si va a sommare al quadro contrattuale e che di certo non favorisce, anche nella percezione della comunità scientifica, il pieno riconoscimento delle competenze e del valore aggiunto apportato ai centri clinici.

    L'eccessivo turnover

    La mancanza di un riconoscimento istituzionale, la mancanza di un inquadramento in pianta stabile all'interno del SSN, e la mancanza di una valorizzazione sia a livello contrattuale che e di competenze, rendono difficile per i centri clinici poter trattenere con se i Coordinatori di Ricerca Clinica, specie se esperti ed in possesso di elevate competenze tecniche.

    Le elevate competenze e l’esperienza acquisita fanno infatti si che i CRC trovino facilmente sbocco lavorativo presso aziende farmaceutiche e Contract Research Organization, attratti da un migliore inquadramento contrattuale, così come da una maggiore valorizzazione delle competenze professionali e personali sia in termini carriera che di tutele e salario.

    Dopo avere investito sulla formazione di professionalità elevate nel mondo della ricerca clinica, i centri si trovano dunque a far fronte ad elevati di tassi di turnover in uscita, che ne mettono a dura prova l’efficienza e l’organizzazione 18.

    Sono infatti diversi gli aspetti che le Clinical Trial Unit si trovano a dover fronteggiare a seguito dell’eccessivo turnover e che, se pur fisiologici e costituzionali sotto una certa soglia, diventano insostenibili oltre un certo tasso di ricambio del personale:

    • Necessità di reperire una nuova risorsa da inserire in organico che sia attratta delle condizioni contrattuali e lavorative proposte rispetto alle possibilità offerte dal mercato del lavoro.
    • Nel caso di strutture pubbliche, gli eventuali CRC devono essere identificati tramite procedure comparative o bandi pubblici che richiedono dei tempi tecnici ben specifici. Ne consegue l’impossibilità di un ricambio di personale in tempi brevi, lasciando così le Clinical Trial Unit sotto di un’unità e non permettendo un passaggio di consegne diretto tra professionista uscente ed professionista entrante.
    • Perdita di expertise con necessità di prevedere un fisiologico periodo di inserimento e l’esecuzione di training specifici su procedure e processi interni.
    • Perdita di continuità nella gestione di una sperimentazione clinica con consequenziale revisione documentale, formazione studio specifica del personale entrante, e creazione di nuovi profili per gli eventuali sistemi informatici utilizzati.
    • Revisione continua degli organigrammi e dei programmi formativi aziendali.

    L’eccessivo ricambio dei CRC, di certo espressione delle problematiche sin’ora discusse, affligge dunque i centri clinici e mina la qualità e l’efficienza dell’operato aumentando in manieda indiretta anche i carichi di lavoro e lo stress lavoro-correlato del personale delle clinical trial unit.

    Futuro e Possibili Soluzioni

    In ottica presente e futura, investire nella ricerca clinica significa moltiplicare i propri investimenti garantendo benefici e ricadute positive per cittadini e pazienti, ma anche vantaggi diretti ed indiretti per il Servizio Sanitario Nazionale e per l’indotto derivante dalla ricerca clinica stessa. Supportare e sostenere la ricerca clinica innescherebbe dunque un meccanismo win-win, con benefici diffusi a tutto il sistema paese in termini di salute, know-how, qualità dei servizi offerti e di ottimizzazione delle risorse.

    Per fare ciò servirà infrangere la storica latenza delle istituzioni su tale tematica, ponendo i centri clinici (indipendentemente dalla loro natura di IRCCS, Ospedali, Aziende Ospedaliere Universitarie etc.) al centro di un rinnovamento e di investimenti che portino a valorizzare il capitale umano ed a istituzionalizzare ed ottimizzare le infrastrutture dedicate alla ricerca clinica.

    Tali investimenti passano dunque anche dal riconoscimento istituzionale e dalla valorizzazione contrattuale della figura del Coordinatore di Ricerca Clinica, così come dalla definizione di una sua job description inserita all’interno del Sistema Sanitario Nazionale.

    Altresì la formalizzazione delle Clinical Trial Unit, uniformando i percorsi ed i requisiti a livello nazionale, rappresenta un passaggio ormai necessario per poter permettere ai centri sperimentali di rimanere al passo, in un contesto di ricerca clinica sempre più globale e competitivo, specie laddove l’asticella dei requisiti infrastrutturali e di qualità tende ad alzarsi sempre di più.

    Il riconoscimento istituzionale delle Clinical Trial Unit permetterebbe di darne una struttura organizzativa meglio definita, dotandole di un budget e di obiettivi che ne permettano una migliore operatività ottimizzando le risorse disponibili.

    di Stefano Stabile (Niguarda Cancer Center, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda)

    a nome del Gruppo Italiano Data Manager e Coordinatori di Ricerca – GIDMcrc - www.gidm.org

     

     

    BIBLIOGRAFIA:

    1 - Celeste Cagnazzo, Marie-Georges Besse, Dario Manfellotto, Paola Minghetti, Sara Cazzaniga, Lorenzo Cottini, Andrea Fontanella, Ilaria Maruti, Stefano Stabile, Sara Testoni, Paola Trogu, Valentina Sinno, Gualberto Gussoni - Lessons learned from COVID-19 for clinical research operations in Italy: what have we learned and what can we apply in the future? -  - Tumori Journal, 2021

    2 - Laeeq Malik, David Lu - Increasing complexity in oncology phase I clinical trials - Invest New Drugs 2019 Jun;37(3):519-523.

    3 - Getz KA, Campo RA. - Trial watch: Trends in clinical trial design complexity. - Nat Rev Drug Discov. 2017 May;16(5):307. doi: 10.1038/nrd.2017.65. Epub 2017 Apr 18.

    4 - Determina AIFA 809 del 19 giugno 2015 - Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I  (GU Serie Generale n. 15 8 del 10.07.2015)

    5 - Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC

    6 - Jose Luis Perez-Gracia, Ahmad Awada, Emiliano Calvo, Teresa Amaral, Hendrik-Tobias Arkenau, Viktor Gruenwald, Gyorgy Bodoky, Martijn P Lolkema, Massimo Di Nicola, Nicolas Penel, Ruth Vera, Miguel F Sanmamed, Jean-Yves Douillard - ESMO Clinical Research Observatory (ECRO): improving the efficiency of clinical research through rationalisation of bureaucracy - ESMO Open 2020 May;5(3):e000662.

    7 - Park JJH, Siden E, Zoratti MJ, Dron L, Harari O, Singer J, Lester RT, Thorlund K, Mills EJ. -  Systematic review of basket trials, umbrella trials, and platform trials: a landscape analysis of master protocols. - Trials. 2019 Sep 18;20(1):572.

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    10 - Il Valore delle sperimentazioni cliniche in Italia- Report 2020 – ALTEMS

    11 - Margherita Cinefra, Celeste Cagnazzo, Laura McMahon, Francesca Arizio, Sara Campora, Roberta Camisa, Giuliana Canzanella, Marianna Contu, Paola Frati, Roberta Sottile, Stefania Gori, Giuseppe Procopio, Oriana Nanni - The Critical Role of the Clinical Research Coordinator for Clinical Trials: A Survey in Oncology - Medicine Access @ Point of Care, Volume: 1, Issue published: January 1, 2017

    12 - Cagnazzo C, Testoni S, Guarrera AS, Stabile S, Taverniti C, Federici I, Pirondi S, Monti M. - Clinical research coordinators: a crucial resource. - Recenti Prog Med. 2019 Feb;110(2):65-67. 

    13 - Marzia Martucci, Agata Guarrera, Daniela Valente, Francesca Resente, Celeste Cagnazzo - Clinical research nurse in italian centers: a mandatory figure? - Recenti Prog Med. 2020 Sep;111(9):535-538.

    14 - Fujiwara N, Ochiai R, Shirai Y, Saito Y, Nagamura F, Iwase S, Kazuma K. - Qualitative analysis of clinical research coordinators' role in phase I cancer clinical trials. - Contemp Clin Trials Commun. 2017 Sep 28;8:156-161. 

    15 - Rico-Villademoros, F., Hernando, T., Sanz, JL. et al. The role of the clinical research coordinator – data manager – in oncology clinical trials. BMC Med Res Methodol 46 (2004).

    16 - Cagnazzo C, Testoni S, Guarrera A S, Stabile S, Taverniti C, Federici I, Pirondi S, Monti M - Coodinatori di ricerca clinica: una risorsa indispensabile - Febbraio 2019, Vol. 110, N. 2, Recenti Prog Med 2019;110(2):65-67

    17 - S Testoni, R Cenna, ASE Guarrera, M Monti, S Stabile, I Federici, C Taverniti, S Pirondi, A Ferrari, C Cagnazzo - RESEARCHERS’PYRAMID. A NEW OPPORTUNITY FOR ITALIAN ONCOLOGY RESEARCH INFRASTRUCTURE? - Vol. 1 (No. 1) 2021 March, Opinion Paper, 13-23

    18 - E J Mitchell, K Goodman, N Wakefield, C Cochran, S Cockayne, S Connolly, R Desai, S Hartley, S A Lawton, K Oatey, S Rhodes, J S Savage, J Taylor, N F J Youssouf, UK Trial Managers’ Network - Clinical trial management: a profession in crisis? - Trials. 2022 Apr 27;23(1):357.

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