La proposta programmatica di quattro importanti associazioni scientifiche, affinché la ricerca riparta con slancio dopo la pandemia.

Da ieri in Europa, con la messa online del portale CTIS (Clinical Trial Information System), è possibile gestire uno studio clinico seguendo le procedure dettate dal regolamento europeo 536/2014. L’Italia però non si è fatta trovare pronta a questo appuntamento ed è uno di quei pochissimi paesi (3 su 27) che devono ancora adeguare la propria infrastruttura organizzativa alle linee della nuova normativa.

La lista dei problemi ancora da affrontare è lunga e in questo articolo potete trovare un’analisi dettagliata, poi ripresa anche da Gian Antonio Stella in un suo recente editoriale sul Corriere della Sera.

Un editoriale, quello di Stella, che è stato richiamato anche ieri nel corso del convegno “La Ricerca Clinica in Italia e il Regolamento Europeo: Partiamo!” promosso da AFI (Associazione Farmaceutici Industria) FADOI (Società Scientifica di Medicina Interna) GIDM (Gruppo Italiano Data Manager) SIMeF (Società Italiana di Medicina Farmaceutica).

In questo contesto è emerso chiaramente il grido di allarme, se non di vero dolore, di chi tutti i giorni lavora per la ricerca e per i pazienti, nonostante il sospetto di una sostanziale “indifferenza delle istituzioni verso la ricerca” come ha sottolineato Marco Vignetti, presidente della Fondazione GIMEMA. 

Che questa indifferenza esista ma sia poco giustificabile lo ha chiarito Marco Zibellini, direttore della direzione tecnico scientifica di Farmindustria, il quale ha ricordato come la ricerca clinica muova investimenti per circa 700 milioni di euro l’anno solo dal punto di vista finanziario, senza poi contare l’enorme impatto sul miglioramento della gestione amministrativa, organizzativa e di erogazione delle cure presso i reparti ospedalieri coinvolti. Esistono già analisi che dimostrano come il valore della ricerca clinica finanziata, ricordiamolo, quasi esclusivamente dall’industria privata, si tramuti addirittura in un guadagno per il Servizio Sanitario Nazionale. Oltre a questi numeri economici bisogna anche ricordare il grandissimo valore della produzione scientifica che, per quantità e qualità, pone i nostri ricercatori tra i migliori a livello mondiale. 

Quale che sia il motivo, è certo che oggi il sistema della ricerca clinica si ritrova a fronteggiare un danno difficilmente calcolabile al momento, ma certamente enorme. “L’Italia è già fuori dagli studi che partiranno a Aprile-Maggio e le cui pratiche di sottomissione iniziano ora” sottolinea Zibellini.

Ieri sera, però, AIFA ha pubblicato un documento con una proposta operativa di gestione temporanea delle sperimentazioni secondo la 536/2014. Questa prevede che si possa procedere con una domanda parziale di autorizzazione della sperimentazione, la cosidetta parte I, quella centralizzata europea per intenderci, per poi completare la parte II, di cui sono responsabili i singoli stati membri, in una modalità provvisoria.

In assenza dei decreti attuativi, infatti, uno degli aspetti chiave della mancata riforma italiana rimane la riorganizzazione dei Comitati Etici. Per ovviare a questo, la proposta temporanea di AIFA prevede che "Il comitato etico incaricato della valutazione della sperimentazione in qualità di comitato etico unico nazionale viene identificato tra quelli dei centri NON coinvolti dalla sperimentazione stessa." Quindi, la proposta di studio dovrebbe essere valutata da un Comitato Etico “tra quelli attualmente esistenti, disponibili a valutare su base volontaria le domande di sperimentazione presentate nel portale europeo.”

Quali siano questi Comitati Etici non è però dato saperlo, poiché nel comunicato si rimanda ad una lista non ancora disponibile e che presumibilmente apparirà nei prossimi giorni in questa pagina. Inoltre, in assenza di esplicite indicazioni da parte dello sponsor (responsabile dello studio clinico) il Comitato Etico per la valutazione verrà scelto direttamente da AIFA “mediante l’applicazione di un algoritmo che consente una adeguata rotazione rispetto ai centri di sperimentazione e comitati etici già coinvolti in precedenza e previa comunicazione al Centro di Coordinamento dei comitati etici, con particolare riferimento ad eventuali sperimentazioni di maggiore sensibilità per indicazione o complessità”.

Nella definizione e scelta del Comitato Etico ricade anche il problema della tariffa da corrispondere che, da ieri 31 gennaio 2022, dovrebbe essere unica per tutto il territorio nazionale. Anche in questo caso AIFA propone di utilizzare un doppio canale per la gestione del dossier (parte I e II). Per quanto riguarda la tariffa unica in Italia si propone: "Il promotore può tuttavia procedere al pagamento in soluzione unica anche della quota relativa al comitato etico incaricato di valutare la domanda di sperimentazione in base alle tariffe attualmente in vigore per ciascun Comitato etico, nei casi in cui il Comitato etico sia già individuato. Nel caso in cui il Comitato etico non sia stato ancora identificato, la quota relativa al Comitato etico potrà essere integrata con una seconda rata di pagamento, la cui attestazione potrà essere caricata nel portale europeo in fase di validazione della domanda o, in alternativa, come risposta alle considerazioni durante la fase di valutazione."

È, purtroppo, abbastanza evidente come tutto questo sistema di gestione provvisoria sia piuttosto complesso, con un alto grado di incertezza legato alla “volontarietà” dei singoli CE regionali, alla distribuzione dei carichi di lavoro e al successivo trasferimento delle pratiche dal CE provvisorio al CE competente una volta che il sistema andrà (quando?) a regime. 

Su tutto ciò aleggia il rammarico per una situazione che si sarebbe potuta facilmente evitare e di cui non sono ancora chiari i contorni nel futuro poiché anche ieri è stato ricordato come il precedente riordino dei Comitati Etici in Italia richiese circa due anni per la completa attuazione. Un fosco scenario che oggi appare insostenibile.

Per informazioni www.gidm.org 

L'emergenza COVID19 ha portato ad una presa di coscienza collettiva rispetto all'importanza di promuovere e sostenere la ricerca clinica, al fine di permettere lo sviluppo di nuove terapie innovative, così come per migliorare l'appropriatezza dei trattamenti già esistenti ¹. Curare innovando è dunque diventata un'esigenza primaria sia per pazienti che per la comunità scientifica.

Al contempo, specie nell'ultima decade, la ricerca clinica si è evoluta ed è cambiata sia dal punto di vista regolatorio che metodologico. Stiamo infatti assistendo ad un aumento delle complessità procedurali e gestionali, le quali richiedono maggiori risorse umane e infrastrutturali così come implicano la necessità di maggiori competenze e specializzazione da parte degli addetti ai lavori ^2,3.

In questo contesto i centri che conducono sperimentazioni cliniche si sono trovati nella situazione di dover far fronte a questa aumentata complessità che, dal loro punto di vista, si caratterizza di 3 fattori principali:

- Aumento degli standard qualitativi richiesti dalle Agenzie Regolatorie, sia verso i centri sperimentali che verso i Promotori (sia profit che no-profit) ^4,5

- Aumento della burocratizzazione dei processi, con conseguente aumento della produzione documentale richiesta ai centri clinici da parte di Sponsor e stakeholders ⁶

- Aumentata complessità dei disegni di studio, con l'introduzione di disegni innovativi, quali gli studi platform e/o adattativi, spesso caratterizzati da una base di statistica Bayesiana. Tali sperimentazioni necessitano di un maggiore ingaggio per i centri clinici rispetto ai trials tradizionali, sia in termini procedurali che temporali, specie come conseguenza delle eventuali analisi ad interim e delle dinamiche di sviluppo in itinere del protocollo di studio ⁷

Per fronteggiare adeguatamente tali sfide, i centri sperimentali negli anni hanno dunque dovuto dotarsi di personale addetto alla ricerca clinica, inserendo nel proprio organico figure quali i coordinatori di ricerca clinica e infermieri di ricerca. Al contempo è stato necessario per implementare ed adeguare le proprie infrastrutture mediante la creazione di Clinical Trial Unit (CTU) che fossero in grado di gestire e coordinare le varie attività richieste sia in contesti di ricerca profit che in contesti di ricerca clinica accademica e non sponsorizzata ^8,9.

Le risorse umane e le infrastrutture di supporto alla ricerca clinica rappresentano dunque le due chiavi di volta utilizzate ad oggi dai centri clinici per sostenere le loro attività in termini di ricerca clinica.

Le problematiche che affliggono centri sperimentali: capitale umano e infrastrutture

Nonostante sia ormai scientificamente riconosciuto il valore aggiunto della ricerca clinica per pazienti, enti di ricerca e Sistema Sanitario Nazionale (è stimato come ad ogni  euro erogato dall’azienda farmaceutica all’azienda sanitaria per la conduzione di uno studio clinico, quest’ultima ne risparmia 2,77 per costi non sostenuti ¹⁰), negli anni è venuto spesso a mancare il supporto istituzionale sui due fronti cardine dei centri sperimentali: i professionisti dedicati alla ricerca clinica e le infrastrutture di supporto.

Negli anni i centri sperimentali si sono organizzati e modellati senza seguire delle linee guida di riferimento o delle indicazioni istituzionali condivise al fine di creare un contesto che permettesse la conduzione di sperimentazioni cliniche profit e no-profit secondo gli standard richiesti. Questa mancanza di un coordinamento e di un supporto istituzionale, ha dunque portato ad uno sviluppo eterogeneo dei centri di ricerca sul territorio nazionale, sia in termini di distribuzione geografica che in termini di organizzativi e di sviluppo dell'apparato aziendale a sostegno della ricerca clinica ¹¹.

Occorre inoltre evidenziare, a conferma di ciò, come molte delle Clinical trial Unit formatesi all'interno dei centri di ricerca non siano formalmente riconosciute a livello istituzionale ed organizzativo risultando spesso un unità operative funzionali ma non istituzionalizzate ^{12, 13}.

La latenza di un supporto da parte delle istituzioni ha infine portato all'impossibilità, soprattutto da parte delle strutture di ricerca pubbliche, di dare un inquadramento contrattuale stabile per quelle figure professionali dedicate espressamente alla ricerca clinica (in primis coordinatori di ricerca e infermieri di ricerca), innescando come conseguenza un forte turnover negli organici dei centri clinici.

La figura del Coordinatore di Ricerca Clinica

Nel contesto della ricerca clinica attuale, la figura del Coordinatore di Ricerca Clinica (CRC) è ormai unanimemente riconosciuta quale elemento fondamentale al fine di poter garantire la gestione ed il coordinamento delle sperimentazioni cliniche secondo gli standard qualitativi richiesti ^{12, 14, 15}.

Negli anni questa figura professionale si è evoluta acquisendo competenze tecniche e gestionali specifiche che rappresentano un forte valore aggiunto per i centri sperimentali. Si tratta di professionisti, in possesso generalmente di almeno un diploma di laurea in materie scientifiche, che acquisiscono nel loro percorso formativo post-laurea delle competenze preziose ed essenziali. Tali competenze sono sicuramente utili per il coordinamento e la conduzione di uno studio promosso da aziende farmaceutiche, ma anche per la realizzazione e il project management di trials accademici, così come per garantire l’ottemperanza del centro alla normativa vigente ed ai requisiti strutturali e organizzativi richiesti.

Occorre dunque sottolineare come i CRC rappresentino un punto di riferimento fondamentale anche nel coordinamento delle attività regolatorie e di project management necessarie nella progettazione e conduzione di sperimentazioni accademiche.

Nonostante la centralità di questa figura professionale, ad oggi la figura del Coordinatore di Ricerca Clinica non è ancora riconosciuta a livello istituzionale in Italia. Questa mancanza di un riconoscimento ha comportato negli anni l'impossibilità di inserire questi professionisti in pianta stabile all'interno del SSN, proponendo principalmente borse di studio, contratti in p.iva e contratti a termine per i CRC ¹⁶.

Nonostante negli ultimi anni si sia tentato di fare dei passi in avanti battendo diverse strade, il sistema italiano non è ancora riuscito a trovare una soluzione definitiva alla precarietà contrattuale: l'inquadramento del personale all'interno della piramide del ricercatore (per altro limitata agli IRCCS) ha infatti avuto come esito la cronicizzazione di una precarietà contrattuale senza prospettive a lungo termine e a tempo indeterminato ¹⁷, così come l'inquadramento dei CRC in categoria D all’interno del comparto amministrativo/tecnico non permette di fatto la valorizzazione di questi professionisti sia in termini di crescita intra-aziendale che di valorizzazione salariale (specie se commisurati alla formazione ed alle competenze tecnico-scientifiche del professionista).

La mancanza di identità e job description

La mancanza di un riconoscimento istituzionale della figura del Coordinatore di Ricerca Clinica ha come conseguenza la mancanza di una job description professionale uniforme a livello nazionale: le mansioni ascritte al CRC sono dunque declinate di volta in volta in maniera differente a seconda del centro clinico sperimentale e delle sue modalità organizzative.

Le attività svolte dai vari CRC sul territorio nazionale, come conseguenza, possono anche essere molto differenti tra loro a seconda dell'organizzazione e delle caratteristiche del centro clinico: dalla gestione delle procedure regolatorie e di start up all'inserimento dei dati, dalla gestione e processamento dei campioni biologici sperimentali alla gestione dei farmaci sperimentali.

La mancanza di un'identità ben delineata per la tale figura rappresenta dunque un elemento di ulteriore destabilizzazione professionale che si va a sommare al quadro contrattuale e che di certo non favorisce, anche nella percezione della comunità scientifica, il pieno riconoscimento delle competenze e del valore aggiunto apportato ai centri clinici.

L'eccessivo turnover

La mancanza di un riconoscimento istituzionale, la mancanza di un inquadramento in pianta stabile all'interno del SSN, e la mancanza di una valorizzazione sia a livello contrattuale che e di competenze, rendono difficile per i centri clinici poter trattenere con se i Coordinatori di Ricerca Clinica, specie se esperti ed in possesso di elevate competenze tecniche.

Le elevate competenze e l’esperienza acquisita fanno infatti si che i CRC trovino facilmente sbocco lavorativo presso aziende farmaceutiche e Contract Research Organization, attratti da un migliore inquadramento contrattuale, così come da una maggiore valorizzazione delle competenze professionali e personali sia in termini carriera che di tutele e salario.

Dopo avere investito sulla formazione di professionalità elevate nel mondo della ricerca clinica, i centri si trovano dunque a far fronte ad elevati di tassi di turnover in uscita, che ne mettono a dura prova l’efficienza e l’organizzazione ¹⁸.

Sono infatti diversi gli aspetti che le Clinical Trial Unit si trovano a dover fronteggiare a seguito dell’eccessivo turnover e che, se pur fisiologici e costituzionali sotto una certa soglia, diventano insostenibili oltre un certo tasso di ricambio del personale:

• Necessità di reperire una nuova risorsa da inserire in organico che sia attratta delle condizioni contrattuali e lavorative proposte rispetto alle possibilità offerte dal mercato del lavoro.
• Nel caso di strutture pubbliche, gli eventuali CRC devono essere identificati tramite procedure comparative o bandi pubblici che richiedono dei tempi tecnici ben specifici. Ne consegue l’impossibilità di un ricambio di personale in tempi brevi, lasciando così le Clinical Trial Unit sotto di un’unità e non permettendo un passaggio di consegne diretto tra professionista uscente ed professionista entrante.
• Perdita di expertise con necessità di prevedere un fisiologico periodo di inserimento e l’esecuzione di training specifici su procedure e processi interni.
• Perdita di continuità nella gestione di una sperimentazione clinica con consequenziale revisione documentale, formazione studio specifica del personale entrante, e creazione di nuovi profili per gli eventuali sistemi informatici utilizzati.
• Revisione continua degli organigrammi e dei programmi formativi aziendali.

L’eccessivo ricambio dei CRC, di certo espressione delle problematiche sin’ora discusse, affligge dunque i centri clinici e mina la qualità e l’efficienza dell’operato aumentando in manieda indiretta anche i carichi di lavoro e lo stress lavoro-correlato del personale delle clinical trial unit.

Futuro e Possibili Soluzioni

In ottica presente e futura, investire nella ricerca clinica significa moltiplicare i propri investimenti garantendo benefici e ricadute positive per cittadini e pazienti, ma anche vantaggi diretti ed indiretti per il Servizio Sanitario Nazionale e per l’indotto derivante dalla ricerca clinica stessa. Supportare e sostenere la ricerca clinica innescherebbe dunque un meccanismo win-win, con benefici diffusi a tutto il sistema paese in termini di salute, know-how, qualità dei servizi offerti e di ottimizzazione delle risorse.

Per fare ciò servirà infrangere la storica latenza delle istituzioni su tale tematica, ponendo i centri clinici (indipendentemente dalla loro natura di IRCCS, Ospedali, Aziende Ospedaliere Universitarie etc.) al centro di un rinnovamento e di investimenti che portino a valorizzare il capitale umano ed a istituzionalizzare ed ottimizzare le infrastrutture dedicate alla ricerca clinica.

Tali investimenti passano dunque anche dal riconoscimento istituzionale e dalla valorizzazione contrattuale della figura del Coordinatore di Ricerca Clinica, così come dalla definizione di una sua job description inserita all’interno del Sistema Sanitario Nazionale.

Altresì la formalizzazione delle Clinical Trial Unit, uniformando i percorsi ed i requisiti a livello nazionale, rappresenta un passaggio ormai necessario per poter permettere ai centri sperimentali di rimanere al passo, in un contesto di ricerca clinica sempre più globale e competitivo, specie laddove l’asticella dei requisiti infrastrutturali e di qualità tende ad alzarsi sempre di più.

Il riconoscimento istituzionale delle Clinical Trial Unit permetterebbe di darne una struttura organizzativa meglio definita, dotandole di un budget e di obiettivi che ne permettano una migliore operatività ottimizzando le risorse disponibili.

di Stefano Stabile (Niguarda Cancer Center, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda)

a nome del Gruppo Italiano Data Manager e Coordinatori di Ricerca – GIDMcrc - www.gidm.org

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2 - Laeeq Malik, David Lu - Increasing complexity in oncology phase I clinical trials - Invest New Drugs 2019 Jun;37(3):519-523.

3 - Getz KA, Campo RA. - Trial watch: Trends in clinical trial design complexity. - Nat Rev Drug Discov. 2017 May;16(5):307. doi: 10.1038/nrd.2017.65. Epub 2017 Apr 18.

4 - Determina AIFA 809 del 19 giugno 2015 - Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni di fase I  (GU Serie Generale n. 15 8 del 10.07.2015)

5 - Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC

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Per informazioni www.gidm.org 

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