In 4 centri clinici italiani e in altri 45 nel mondo è aperta ai pazienti una sperimentazione clinica, con codice identificativo NCT03377361, che ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni di farmaci biologici, come nivolumab e ipilimumab, con trametinib in pazienti con carcinoma del colon-retto che si è diffuso nonostante un precedente trattamento con farmaci antitumorali.

Cosa è il tumore del colon retto?

Il carcinoma del colon-retto è un tumore molto frequente e, in Italia, colpisce più di 40.000 persone all’anno. Si sviluppa a partire dal tessuto che riveste la superficie interna dell’ultima porzione di intestino, il colon. Generalmente non è un tumore molto aggressivo e se diagnosticato nelle sue fasi iniziali ha una buona prognosi (sopravvivenza a 5 anni superiore al 65%). Per questo motivo il Sistema Sanitario Nazionale offre uno screening gratuito ai cittadini nelle fasce d’età più a rischio (tra i 50 e i 69 anni). Quando il tumore si diffonde oltre gli strati superficiali del colon diventa più difficile da trattare e può diffondersi e metastatizzare nonostante la terapia antitumorale.

Come si svolge lo studio clinico?

Lo studio clinico di fase I/II An Investigational Immuno-therapy Study Of Nivolumab In Combination With Trametinib With Or Without Ipilimumab In Participants With Previously Treated Cancer of the Colon or Rectum That Has Spread, promosso da Bristol Myers Squibb, ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni del farmaco biologico nivolumab con trametinib e ipilimumab nei pazienti in cui il carcinoma del colon-retto non ha risposto a trattamento standard.

Il nivolumab e ipilimumabsono farmaci biologici che agiscono potenziando l’attività antitumorale delle cellule del sistema immunitario e sono utilizzati per trattare diversi tipi di tumori. Il trametinib è una molecola antitumorale già utilizzata nel trattamento del melanoma.

232 partecipanti, 4 farmaci in studio, 6 gruppi di trattamento

Lo studio prevede il coinvolgimento di 232 partecipanti che, trattandosi di uno studio randomizzato, verranno suddivisi in modo casuale in 6 gruppi di trattamento: un gruppo riceverà la combinazione nivolumab+trametinib, a quattro gruppi sarà somministrata la combinazione nivolumab+trametinib+ipilimumab in dosi diverse e un gruppo riceverà regorafenib. Regorafenib è un farmaco antitumorale che viene già utilizzato nella pratica clinica come monoterapia del carcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato.

Quali sono gli obiettivi dello studio?

Gli obiettivi primaridegli sperimentatori sono quelli di valutare l’incidenza di effetti tossici che impediscono l’aumento della dose del farmaco (a 23 mesi dall’inizio della somministrazione), l’incidenza di eventi avversi e decessi (a 100 mesi), l’incidenza di variazioni significative nei parametri di laboratorio e il tasso di risposta oggettiva (a 77 mesi).

Altri obiettivi sono: valutare l’efficacia della terapia nel controllare la malattia, le tempistiche e la durata della risposta al trattamento, l’incidenza degli eventi avversi dopo 100 mesi.

La sperimentazione terminerà approssimativamente a gennaio 2026.

Come si può partecipare allo studio clinico?

I principali criteri che permettono di essere coinvolti nello studio clinico, definiti criteri di inclusione, sono:

• Essere maggiorenni
• Avere una diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato
• Avere stabilità dei microsatelliti all’immunoistochimica e/o PCR
• Performance Status adeguato (valutato con la scala ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)

I più importanti criteri di esclusione dalla sperimentazione sono, invece:

• Avere la mutazione BRAF V600E
• Avere metastasi cerebrali o delle leptomeningi
• Avere una malattia autoimmune in fase attiva
• Avere avuto una precedente malattia dell’interstizio polmonare o polmonite
• Avere allergie ai farmaci utilizzati nello studio.

Presso quali centri ospedalieri è in corso la sperimentazione clinica?

l centri clinici italiani coinvolti nella sperimentazione sono:

• Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori — Milano
• Istituto Clinico Humanitas — Rozzano (Milano)
• Istituto Oncologico Veneto (UOC Oncologia Medica 1) — Padova
• Presidio Ospedaliero Garibaldi-Nesima — Catania

Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico. Per ulteriori informazioni è possibile anche consultare questa pagina.

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I pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico con instabilità dei microsatelliti (MSI) possono partecipare a una sperimentazione clinica in corso 5 ospedali italiani e oltre 150 in tutto il mondo. Lo scopo della sperimentazione è quello di confrontare l’efficacia di diverse combinazioni di farmaci biologici come nivolumab e ipilimumab rispetto a quella di farmaci chemioterapici come fluoracile e oxaliplatino.

Cosa è il carcinoma colorettale metastatico con instabilità dei microsatelliti

Il carcinoma colorettale è un tumore che origina dalla superficie dell’ultimo tratto dell’intestino che comprende il colon e il retto. È un tumore molto frequente che colpisce più di 43.000 persone ogni anno. Questo tipo di carcinoma si può classificare in diversi sottotipi a seconda delle sue caratteristiche molecolari.

Circa il 5% dei tumori del colon-retto è caratterizzato dall’instabilità dei microsatelliti(MSI-H).

I microsatelliti sono delle brevi sequenze ripetute del DNA presenti normalmente nel genoma umano ma che in una condizione patologica possono variare nel numero di ripetizioni rendendo il DNA e, di conseguenza la cellula, instabile. L’MSI-H è generalmente associata a una prognosi peggiore e le evidenze raccolte finora indicano anche una minore risposta alla chemioterapia convenzionale.

Caratteristiche dello studio clinico e i farmaci utilizzati

La studio clinico di fase III A Study of Nivolumab, Nivolumab Plus Ipilimumab, or Investigator's Choice Chemotherapy for the Treatment of Participants With Deficient Mismatch Repair (dMMR)/Microsatellite Instability High (MSI-H) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) (CheckMate 8HW)con il codice identificativo NCT04008030 promosso dalla casa farmaceutica Bristol-Myers Squibb coinvolgerà 748 partecipanti in tutto il mondo.

Lo studio è randomizzato in aperto: tutti i pazienti saranno divisi casualmente in 3 gruppi e ogni gruppo riceverà un trattamento diverso:

• al gruppo A sarà somministrato il nivolumab in monoterapia,
• al gruppo B la combinazione nivolumab+ipilimumab e
• al gruppo C un farmaco chemioterapico scelto dal medico sperimentatore a seconda delle caratteristiche cliniche del paziente tra oxaliplatino, leucovorin, fluoroacile, irinotecano, bavcizumab, cetuximab.

I pazienti del gruppo C potranno passare al gruppo B nel caso in cui malattia progredisse durante la sperimentazione.

Il nivolumab e l’ipilimumab sono farmaci biologici che potenziano il sistema immunitario deputato a colpire ed eliminare le cellule tumorali.

Quali sono gli obiettivi sperimentali

L’obiettivo primario dello studio è quello di confrontare il beneficio clinico dato dai tre tipi di trattamento grazie alla misurazione della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) a 5 anni dall’inizio.

Gli altri obiettivi sono quelli di valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza complessiva (OS).

Chi può partecipare allo studio clinico?

Nelle sperimentazioni cliniche sono presenti dei parametri clinici per selezionare le caratteristiche dei pazienti che vi possono partecipare e trarne un potenziale beneficio, queste sono definite criteri di inclusione ed esclusione.

I criteri di inclusione in questo studio sono:

• Essere maggioreni

• Avere una diagnosi, confermata istologicamente, di carcinoma colorettale metastatico non operabile

• Avere un tumore con instabilità dei microsatelliti

• Avere un performance status (indice ECOG) adeguato.

I criteri di esclusione sono:

• Avere una malattia autoimmune in fase attiva

• Aver avuto in precedenza una polmonite o una malattia interstiziale polmonare

• Essere positivi al virus dell’HIV o avere l’AIDS.

A chi rivolgersi e quali sono i centri clinici in cui è attiva la ricerca?(aggiornamento 1 settembre 2022) 

Per partecipare alla sperimentazione clinica in Italia è possibile rivolgersi a queste strutture: 

• PO Garibaldi Nesima AORN Garibaldi (Dott. Roberto Bordonaro +390957595823) — Catania

• Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro - Genova 

• ASST Grande Ospedale Niguarda (Dott. Salvatore Siena +390264442291) — Milano

• AOU della Campania Luigi Vanvitelli(Dott. Fortunato Ciardiello +390815666688) — Napoli

• O.V. Istituto Oncologico Veneto Ircss (Dott.ssa Sara Lonardi +390498215910) — Padova

• Policlinico Gemelli (Dott. Giampaolo Tortora +390630155202) — Roma

Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico. Per ulteriori informazioni è possibile anche consultare questa pagina.

La sperimentazione clinica, di fase 1-2  è attiva a Napoli, Roma e Forlì

A partire già da ora 255 persone con una diagnosi confermata di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), ad esclusione di quelli che lo manifestano al sistema nervoso centrale, potranno partecipare ad una sperimentazione clinica di fase 1 / 2 che prevede l’impiego di triple combinazioni di diversi anticorpi monoclonali. Il trial clinico sarà attivato in 20 diversi centri nel mondo, tre dei quali si trovano in Italia: a Napoli, Roma e Forlì. Lo studio sperimentale denominato “An Investigational Study of Immunotherapy Combinations in Participants With Solid Cancers That Are Advanced or Have Spread” promosso da Bristol-Myers Squibb, ed è di tipo non randomizzato e aperto (non in cieco). Significa che non viene effettuato alcun mascheramento, quindi tutte le parti in causa ( da medici a pazienti) sono a conoscenza dei trattamenti somministrati, e che l'assegnazione ai differenti bracci di trattamento viene decisa e gestita dal clinico. 

Lo scopo di questo studio di fase 1-2 è dimostrare la sicurezza e l'attività preliminare con triple combinazioni di Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) o in combinazione con Nivolumab e Ipilimumab (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale) nei tumori maligni avanzati in persone che non hanno mai ricevuto un trattamento immunoterapico o lo hanno ricevuto per specifici tipi di tumori.

IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO

L’approccio terapeutico per i partecipanti prevede un trattamento immunoterapico con anticorpi monoclonali. Lo studio clinico è stato organizzato in modo che i pazienti vengano divisi in due gruppi sperimentali in cui vengono somministrati farmaci immunoterapici di tipologia o con modalità differenti:

- Il Gruppo Sperimentale A, include le persone trattate con Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) in dose e giorni specificati.

- Il Gruppo Sperimentale B, include i pazienti trattati con Relatlimab, Nivolumab e Ipilimumab (BMS-734016) (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale), tutti farmaci immunoterapici, in dose e giorni specificati dal protocollo clinico.

ECCO CHI PUO’ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere condotto nel modo migliore, sono previsti dei parametri clinici per individuare tra i pazienti quelli che hanno caratteristiche adatte al trattamento sperimentale. Queste caratteristiche di idoneità del partecipante sono definite in modo tecnico “criteri di inclusione ed esclusione”.

Per poter partecipare alla ricerca occorre dunque che ci siano questi requisiti (criteri di inclusione):

• Conferma istologica o citologica di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), con malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Tessuto tumorale disponibile per l'analisi dei biomarcatori
• Valutazione generale delle condizioni di salute secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1: Paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

Ci sono però anche delle situazioni che non permettono di partecipare a questo specifico studio e sono le seguenti (criteri di esclusione):

• Persone con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale (SNC) o con il SNC come unico sito di malattia attiva
• Storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite
• Persone con pregressa malignità attiva nei 2 anni precedenti ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati curati, come il cancro della pelle a cellule basali o squamose
• Persone con encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato

Questi sono solo alcuni dei principali requisiti richiesti, ma come ogni studio clinico le caratteristiche da valutare sono numerose e saranno i medici che conducono la sperimentazione a valutare singolarmente i casi in considerazione degli altri criteri di inclusione o esclusione definiti dal protocollo.

GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO

Essendo una fase di studio clinico precoce, principalmente si valuteranno parametri legati alla sicurezza oltre che alla risposta. In primo luogo verranno valutati i seguenti parametri:

1. Numero di anomalie dei test clinici di laboratorio [Tempo: circa 4 anni]
2. Numero di eventi avversi (AE) [Tempo: circa 4 anni]
3. Numero di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: circa 4 anni]
4. Numero di eventi avversi che soddisfano i criteri di tossicità dose-limitante (DLT) definiti dal protocollo [Tempo: fino a 6 settimane]
5. Numero di eventi avversi che portano all'interruzione [Tempo: circa 4 anni]
6. Numero di eventi avversi che portano alla morte [Tempo: circa 4 anni]
7. Tasso di risposta obiettiva (ORR) [Lasso di tempo: circa 4 anni]
8. Tasso di controllo della malattia (DCR) [Tempo: circa 4 anni]
9. Durata mediana della risposta (mDOR) [Tempo: circa 4 anni]

Parametro di tipo secondario:

1. Sopravvivenza senza progressione (PFS) [Tempo: fino a 4 anni]

DOVE RIVOLGERSI IN ITALIA(aggiornamento 1 settembre 2022)

Napoli

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale

U. O. C. Melanoma-Immunoterapia Oncologica, Terapie Innovative
80131, Via M. Semmola – Telefono 081 5903752 

Accetta partecipanti in questo momento

Roma

Istituto Tumori Regina Elena

Oncologia Medica 2
Via Elio Chianesi 53, 00144, Telefono 06 52661

Posto che non accetta partecipanti in questo momento

Forlì (Meldola)

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST IRCCS

Via P. Maroncelli 40
47014, Telefono 0543 739100

Accetta partecipanti in questo momento

ULTERIORI RIFERIMENTI UTILI DELLO STUDIO

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com (LINK)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT03459222.html

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT03459222. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2018-000058-22 (Numero EudraCT); CA224-048 (codice aziendale).

La data di completamento finale della ricerca è stimata per il 1 luglio 2024.

Al recente congresso ESMO 2022, il simposio della Società Europea di Oncologia Medica che si è tenuto a Parigi, sono stati presentati i risultati preliminari dello studio clinico NICHE-2 (NL58483.031.16, EudraCT 016-002940-17) che mostrano come i pazienti affetti da cancro del colon-retto localmente avanzato con deficit nel sistema di riparazione dei mismatch (dMMR — MisMatch Repair deficient) rispondano in modo ottimale all’immunoterapia neoadiuvante.

Durante il suo intervento, Myriam Chalabi, coordinatrice del gruppo di ricerca di NICHE-2, ha spiegato come la combinazione dei due farmaci immunoterapici, nivolumab e ipilimumab, si sia dimostrata efficace nel determinare una risposta patologica maggiore (MPR) nel 95% dei partecipanti e una risposta patologica completa (pCR) nel 67%, a differenza di quanto avviene con la chemioterapia neoadiuvante che porta a una risposta patologica solo nel 7% dei casi.

L’immunoterapia neoadiuvante, ovvero quella somministrata prima dell’intervento chirurgico di rimozione del tessuto tumorale, aveva già dimostrato il suo potenziale nel corso di NICHE-1 (NCT03026140), il precedente studio di fase II pubblicato nel 2020 su Nature Medicine nel quale il 100% dei pazienti (20) avevano raggiunto una risposta patologica maggiore.

Questi incoraggianti risultati hanno portato il gruppo di ricerca guidato da Chalabi ad ampliare il numero dei partecipanti nello studio multicentrico non randomizzato NICHE-2 che coinvolgerà un totale di 130 pazienti con adenocarcinoma del colon-retto localmente avanzato eleggibili per l’intervento chirurgico.

Disegno dello studio e primi risultati

Lo studio clinico NICHE-2 prevede la somministrazione di un ciclo di ipilimumab (1 mg/kg), due cicli di nivolumab (3 mg/kg) a distanza di due settimane e l’intervento chirurgico dopo massimo 6 settimane dall’inizio della terapia.

Gli obiettivi primari sono quelli di valutare la fattibilità e la sicurezza del trattamento e la sopravvivenza libera da malattia (DFS — Disease Free Survival) a 3 anni dall’inizio dello studio mentre gli obiettivi secondari sono la risposta patologica maggiore (MPR) e la risposta patologica completa (pCR).

Durante ESMO 2022 Chalabi ha presentato i dati che riguardano la risposta patologica e la valutazione della sicurezza e della fattibilità.

Il totale dei 112 pazienti finora trattati è andato incontro all’intervento chirurgico senza gravi effetti collaterali e ha ottenuto margini di resezione liberi dal tumore (R0). Solamente 3 pazienti hanno dovuto ritardare l’intervento.

In termini di risposta alla terapia, il 95% dei pazienti ha raggiunto una risposta patologica maggiore, ovvero una percentuale di cellule tumorali vitali nel pezzo operatorio inferiore al 10%, e il 67% dei pazienti ha avuto addirittura una risposta patologica completa ovvero l’assenza di cellule tumorali vitali nel tumore e nei linfonodi asportati.

Immunoterapia neoadiuvante e prospettive future

Nonostante lo studio non sia ancora concluso e si abbiano solo dati preliminari che riguardano la sopravvivenza, appare importante osservare quanto l’immunoterapia neoadiuvante dia risultati nettamente maggiori rispetto alla chemioterapia neoadiuvante nei pazienti con cancro del colon-retto con deficit del sistema di riparazione dei mismatch (dMMR).

Secondo quanto concluso dal gruppo di ricerca di NICHE-2 nella loro presentazione per ESMO 2022, i primi dati sulla sopravvivenza suggeriscono un elevato potenziale dell’immunoterapia neoadiuvante nel diventare presto lo standard di trattamento. Inoltre, i risultati aprono le porte all’esplorazione di approcci chirurgici meno invasivi sul colon-retto.