• In questo momento la ricerca sulla mielofibrosi vede attivi, e aperti ai pazienti, ben 109 studi clinici in tutto il mondo, 26 dei quali accessibili anche in Italia.

  • La mielofibrosi è un tumore del sangue legato alla proliferazione incontrollata di tessuto fibroso da parte dei fibroblasti nel midollo osseo. Questa crescita porta alla sostituzione progressiva delle cellule ematopoietiche creando, in generale, una riduzione delle cellule del sangue mature.

    Nel complesso la popolazione di globuli rossi diminuisce creando uno stato di anemia che progredisce con il tempo, interessando anche la milza, mentre i globuli bianchi possono aumentare o diminuire e le piastrine tendono a diminuire.

    La mielofibrosi può essere identificata come:

    • Primaria – insorge come una malattia autonoma, con base genetica, che può apparire in particolare tra i 50 ed i 70 anni. 
    • Secondaria – si sviluppa a seguito di altre patologie sia ematologiche (leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo, policitemia vera, ecc…) che non ematologiche (Lupus, ipertensione polmonare, tubercolosi, ecc…)

    È raro, ma possibile, che la malattia si presenti in una forma acuta, definita mielofibrosi maligna. Questa viene considerata un tipo di leucemia acuta.

    SINTOMI

    La mielofibrosi può non dare sintomi specifici anche per anni, mentre in alcuni casi il peggioramento delle condizioni è molto veloce. I principali sintomi sono legati allo stato di anemia (debolezza e malessere), alla riduzione di piastrine (emorragia) e alla riduzione dei globuli bianchi (infezioni).

    Anche l’ingrossamento di fegato e milza sono un sintomo tipico dovuto allo sforzo dell’organismo che cerca di compensare lo stato di anemia.

    DIAGNOSI

    Le normali analisi del sangue rappresentano un fondamentale primo strumento per la diagnosi. A questa seguiranno approfondimenti come la biopsia midollare e l’analisi genetica per la migliore caratterizzazione molecolare della malattia (interessati particolarmente JAK2, CALR o MPL).

    TRATTAMENTI

    Il trattamento risolutivo è rappresentato dal trapianto di cellule staminali. Purtroppo, questo trattamento presenta numerosi rischi ed è quindi consigliato solo a persone con condizioni fisiche adeguate e per cui sia disponibile un donatore compatibile.

    Nella maggioranza dei casi si usano farmaci che tendono a ridurre la dimensione della milza ed alleviare i sintomi della malattia. Si punta principalmente ad inibire l’azione del gene JAK2 e stimolare la produzione di globuli rossi.

     

    La sezione è stata sviluppata con il contributo non condizionante di

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    Dicembre 28, 2021

    Mielofibrosi: primo paziente nello studio di fase 2 con l'inibitore selettivo selinexor

    inSTUDI CLINICI

    bySofia Corradin

    In un comunicato stampa del 6 dicembre 2021, l’azienda Karyopharm Therapeutics Inc. ha annunciato il…
    Dicembre 22, 2021

    Mielofibrosi

    inFOCUS

    byGiulio D'Alfonso

    La mielofibrosi è un tumore del sangue legato alla proliferazione incontrollata di tessuto fibroso da…
  • In un comunicato stampa del 6 dicembre 2021, l’azienda Karyopharm Therapeutics Inc. ha annunciato il reclutamento, presso l’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) di Meldola, del primo paziente in uno studio clinico di Fase II che valuta la sicurezza e l’efficacia del farmaco orale selinexor in pazienti affetti da mielofibrosi che abbiano già ricevuto un trattamento di almeno 6 mesi con farmaci inibitori di JAK.

    La sperimentazione clinica, con codice identificativo NCT04562870, ha lo scopo primario di confrontare l’efficacia di selinexor orale nel ridurre il volume della milza con quella dei farmaci scelti dai medici nella normale pratica clinica.

    La mielofibrosi è un tumore del midollo osseo caratterizzato da due principali segni clinici: l’anemia ingravescente e la splenomegalia, ovvero l’aumento delle dimensioni della milza. 

    L’anemia è causata dal sovvertimento della struttura del midollo osseo dove il tessuto fibroso sostituisce le cellule ematopoietiche, le cellule staminali che danno origine a tutte le cellule del sangue, con una conseguente riduzione della quantità di globuli rossi ed emoglobina nel sangue. La splenomegalia, invece, rappresenta un tentativo della milza di sopperire alla produzione delle cellule che non avviene più nel midollo osseo, meccanismo denominato ematopoiesi extramidollare.

    Il farmaco selinexor è un inibitore selettivo dell’esportazione nucleare (SINE - Selective Inhibitor of Nuclear Export). Significa che si lega alla proteina esportina, presente nel nucleo delle cellule, e blocca la sua attività di esportazione di proteine fondamentali per sopprimere alcuni meccanismi di sviluppo del tumore. Queste proteine si accumulano quindi nel nucleo sommando le loro potenzialità antitumorali.  

    DISEGNO DELLO STUDIO E OBIETTIVI

    Saranno arruolati 112 partecipanti e, trattandosi di uno studio randomizzato, verranno suddivisi in due gruppi in modo casuale: uno riceverà il farmaco oggetto di studio mentre l’altro riceverà un trattamento che potrà includere farmaci come ruxolitinib, fedratinib, chemioterapia, corticosteroidi, agenti immunomodulatori, interferone.

    Il piano terapeutico prevede che:

    • Ai pazienti del gruppo A verranno somministrati 60 mg di selinexor orale, una volta alla settimana (4 somministrazioni in 28 giorni) per 48 cicli.
    • I pazienti del gruppo B riceveranno uno dei trattamenti clinici standard per la mielofibrosi nelle dosi normalmente impiegate.

    L’obiettivo primario degli sperimentatori è quello di valutare la percentuale di pazienti che mostrano una riduzione del volume della milza maggiore o uguale al 35% del volume iniziale (SVR35 – Spleen Volume Reduction ≥ 35%).

    Altri obiettivi sono: valutare la riduzione dei sintomi, la sopravvivenza, la riduzione dell’anemia e la durata della riduzione del volume della milza.

    La sperimentazione terminerà approssimativamente a maggio 2023.

    COME PARTECIPARE

    I principali criteri che permettono di essere arruolati nello studio clinico, definiti criteri di inclusione, sono:

    • Età superiore o uguale ai 18 anni;
    • Una diagnosi di mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-trombocitemia essenziale o post-policitemia secondo i criteri della classificazione WHO 2016;
    • Un precedente trattamento con farmaci inibitori di JAK per almeno 6 mesi;
    • Splenomegalia dimostrata con risonanza magnetica (RM) o tomografia computerizzata (TC).

    I più importanti criteri di esclusione dalla sperimentazione sono, invece:

    • Avere più del 5% di cellule immature (blasti) nel sangue o più del 10% nel midollo osseo;
    • Un precedente trattamento con selinexor o altri inibitori dell’esportina;
    • Aver subito un intervento di chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti l’inizio del primo ciclo di terapia;
    • Gravidanza o allattamento.

    I CENTRI CLINICI

    l centri clinici italiani coinvolti nella sperimentazione sono:

    • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico S. Orsola – Unità Operativa di Ematologia (prof. Francesca Palandri) — Bologna
    • Università degli Studi di Firenze - Azienda Ospedaliera - Universitaria Careggi - Dipartimento di medicina sperimentale e clinica (prof.ssa Paola Guglielmelli) — Firenze
    • Azienda Unità Sanitaria Locale Latina - Ospedale Santa Maria Goretti (prof. Giuseppe Cimino) — Latina
    • Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS (dott. Alessandro Lucchesi) — Meldola
    • Azienda Ospedaliera Universitaria San Luigi Gonzaga (prof.ssa Daniela Cilloni) — Orbassano
    • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Paolo Giaccone (dott. Marco Santoro) — Palermo
    • Azienda Ospedaliera di Perugia - Dipartimento di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo (prof. Paolo Sportoletti) — Perugia
    • ASST Settelaghi - Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi (prof. Francesco Passamonti) — Varese

    Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico.

  • Fino a pochi anni fa, la mielofibrosi era considerata una patologia causata solamente da alterazioni tumorali del midollo osseo ma grazie alla genetica, la biologia molecolare e l’immunologia, si è visto che esistono ulteriori meccanismi che concorrono allo sviluppo della malattia: l’infiammazione e l’alterazione delle funzioni del sistema immunitario. Queste scoperte hanno indirizzato la ricerca farmacologica in altre direzioni e, nei prossimi anni, i pazienti affetti da mielofibrosi potranno beneficiare di nuove terapie che al momento sono in fase di studio e mostrano risultati promettenti. Abbiamo intervistato Alessandro Lucchesi, medico specialista in ematologia presso l’IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori di Meldola, che ci regala una panoramica sulle terapie sperimentali più promettenti.

    La mielofibrosi fa parte delle neoplasie mieloproliferative croniche ed è caratterizzata da una componente cellulare e una fibrotica. Nel midollo osseo le cellule staminali ematopoietiche, che danno origine a tutte le cellule del sangue, proliferano in modo incontrollato a partire da una sola cellula che subisce una mutazione genetica (clone tumorale). Inoltre, avviene anche la deposizione di fibre di collagene che formano una sorta di cicatrice, la fibrosi. La fibrosi, progressivamente, sostituisce la parte cellulare e ne consegue una ridotta produzione delle cellule del sangue con sviluppo di anemia (riduzione dei globuli rossi), piastrinopenia (riduzione delle piastrine) e leucopenia (riduzione dei globuli bianchi).

    Come spiega il dottor Lucchesi “tre delle più frequenti e conosciute mutazioni genetiche nella mielofibrosi, chiamate driver, sono quelle dei geni JAK2, CALR e MPL ma, grazie agli studi genetici più recenti, si è scoperto che esistono tante altre mutazioni che possono avere un ruolo fondamentale nella progressione della malattia.”

    Il "Rinascimento" della mielofibrosi

    “Fino a qualche anno fa si interpretava la mielofibrosi solo da un punto di vista oncologico: una condizione nella quale c’è un clone tumorale proliferante che va bloccato e rimesso al suo posto. Ora che si sono acquisite nuove informazioni nei campi della biologia molecolare e dell’immunologia, si è capito che la mielofibrosi assomiglia anche alle malattie reumatiche autoinfiammatorie come l’artrite reumatoide. La progressione della malattia, infatti, non dipende solo dalla componente tumorale ma anche da due meccanismi che sono tipici delle malattie reumatiche: l’infiammazione e la disimmunità, ovvero un’alterazione delle funzioni del sistema immunitario” continua Lucchesi.

    “Stiamo vivendo degli anni di intenso entusiasmo nel mondo della mielofibrosi rispetto al passato che era arido e desertico."

    L’unica conquista ottenuta in ambito farmacologico è stato il ruxolitinib, un inibitore delle chinasi JAK, che viene tuttora utilizzato nella pratica clinica, ma poi ci sono stati diversi anni di silenzio. Le recenti scoperte però hanno consentito di sviluppare nuove terapie sperimentali promettenti soprattutto per le fasi più avanzate di malattia.”

    La mielofibrosi, nelle fasi iniziali, rimane asintomatica e la diagnosi può essere fatta in modo accidentale dopo un’analisi del sangue effettuata per altri motivi. Alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata in fasi più avanzate e si manifesta con sintomi anche gravi come anemia, ingrossamento della milza (splenomegalia) e trombosi. È quindi importante avere a disposizione nuovi farmaci che possano contrastare la malattia più avanzata.

    “Sulla base delle caratteristiche cliniche della patologia e dell’età del paziente si calcola il rischio di aggravamento della mielofibrosi. A seconda del livello di rischio si può decidere per una semplice osservazione senza terapia fino ad arrivare a un atteggiamento molto aggressivo che corrisponde al trapianto allogenico di midollo osseo. Il trapianto è l’unico trattamento che può curare la malattia ma purtroppo ne può beneficiare solo un numero ridotto di pazienti.”

    Nuovi farmaci all’orizzonte

    I pazienti non idonei al trapianto vanno incontro alla terapia farmacologica che si arricchirà di nuove opzioni nel prossimo futuro. “Ci sono, infatti, dei protocolli terapeutici in fase molto avanzata di sperimentazione che possiamo contare di avere in commercio nei prossimi anni. Attualmente diversi farmaci contro la mielofibrosi sono in fase III di sperimentazione clinica come l’imetelstat, un inibitore delle telomerasi, e altri come il parsaclisib, un inibitore di PI3K, che viene somministrato in associazione con ruxolitinib come anche il CPI-0610 che è un inibitore di BET e il navitoclax, un inibitore di BCL-2” continua Lucchesi.

    La PI3K, la telomerasi, le BET e BCL-2 sono proteine coinvolte nella trascrizione del DNA, nella proliferazione e sopravvivenza delle cellule. Bloccando le loro funzioni si possono annientare le cellule tumorali.

    “In fase III di sperimentazione ci sono anche altri inibitori di JAK come il pacritinib che agisce in modo simile a ruxolitinib ma ha come vantaggio una bassa tossicità per la conta piastrinica. Non causando una riduzione del numero delle piastrine si può utilizzare anche nei pazienti che hanno carenza di queste cellule del sangue. Il momelotinib, oltre a inibire JAK, ha anche un’azione antianemica perché riesce a interferire con alcuni meccanismi genetici di regolazione del metabolismo del ferro rendendo disponibile questo elemento essenziale per la produzione dell’emoglobina e quindi dei globuli rossi.”

    “Altri farmaci in sperimentazione sono: gli inibitori di MDM2 che permettono di ripristinare l’apoptosi delle cellule tumorali inducendole a suicidarsi e si prestano a una terapia di combinazione perché hanno un meccanismo complementare a quello degli inibitori di JAK, e gli inibitori di BTK come TL-895 che, interagendo con alcune proteine dell’inflammosoma, un complesso cellulare implicato nella risposta infiammatoria, spengono efficacemente l’infiammazione. Questi ultimi sono quindi farmaci più indicati per pazienti con sintomi infiammatori molto spiccati e con splenomegalia.”

    “Promettenti sono anche gli inibitori multichinasici che agiscono contemporaneamente su più meccanismi patogenetici della mielofibrosi. Tra questi abbiamo l’alisertib, studiato dal gruppo di ricerca guidato dall’ematologo americano John Crispino a Chicago. Anche il selinexor può essere inserito in questa categoria perché pur bloccando l’attività di una sola proteina, l’esportina, riesce a inibire una serie di altre proteine perché essa è fondamentale per la loro funzione.”

    Il futuro della terapia per la mielofibrosi

    “La storia dell’ematologia dimostra che più conoscenze si hanno a disposizione più aumentano le probabilità di produrre delle terapie target che vadano a colpire un bersaglio specifico della malattia senza disturbare le cellule sane” conclude il dottor Lucchesi. “Il futuro del trattamento della mielofibrosi è indirizzato verso la terapia personalizzata, cucita sulle caratteristiche genetiche e cliniche del singolo paziente e non più generica, uguale per tutti.”

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