In 4 centri clinici italiani e in altri 45 nel mondo è aperta ai pazienti una sperimentazione clinica, con codice identificativo NCT03377361, che ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni di farmaci biologici, come nivolumab e ipilimumab, con trametinib in pazienti con carcinoma del colon-retto che si è diffuso nonostante un precedente trattamento con farmaci antitumorali.

Cosa è il tumore del colon retto?

Il carcinoma del colon-retto è un tumore molto frequente e, in Italia, colpisce più di 40.000 persone all’anno. Si sviluppa a partire dal tessuto che riveste la superficie interna dell’ultima porzione di intestino, il colon. Generalmente non è un tumore molto aggressivo e se diagnosticato nelle sue fasi iniziali ha una buona prognosi (sopravvivenza a 5 anni superiore al 65%). Per questo motivo il Sistema Sanitario Nazionale offre uno screening gratuito ai cittadini nelle fasce d’età più a rischio (tra i 50 e i 69 anni). Quando il tumore si diffonde oltre gli strati superficiali del colon diventa più difficile da trattare e può diffondersi e metastatizzare nonostante la terapia antitumorale.

Come si svolge lo studio clinico?

Lo studio clinico di fase I/II An Investigational Immuno-therapy Study Of Nivolumab In Combination With Trametinib With Or Without Ipilimumab In Participants With Previously Treated Cancer of the Colon or Rectum That Has Spread, promosso da Bristol Myers Squibb, ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni del farmaco biologico nivolumab con trametinib e ipilimumab nei pazienti in cui il carcinoma del colon-retto non ha risposto a trattamento standard.

Il nivolumab e ipilimumabsono farmaci biologici che agiscono potenziando l’attività antitumorale delle cellule del sistema immunitario e sono utilizzati per trattare diversi tipi di tumori. Il trametinib è una molecola antitumorale già utilizzata nel trattamento del melanoma.

232 partecipanti, 4 farmaci in studio, 6 gruppi di trattamento

Lo studio prevede il coinvolgimento di 232 partecipanti che, trattandosi di uno studio randomizzato, verranno suddivisi in modo casuale in 6 gruppi di trattamento: un gruppo riceverà la combinazione nivolumab+trametinib, a quattro gruppi sarà somministrata la combinazione nivolumab+trametinib+ipilimumab in dosi diverse e un gruppo riceverà regorafenib. Regorafenib è un farmaco antitumorale che viene già utilizzato nella pratica clinica come monoterapia del carcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato.

Quali sono gli obiettivi dello studio?

Gli obiettivi primaridegli sperimentatori sono quelli di valutare l’incidenza di effetti tossici che impediscono l’aumento della dose del farmaco (a 23 mesi dall’inizio della somministrazione), l’incidenza di eventi avversi e decessi (a 100 mesi), l’incidenza di variazioni significative nei parametri di laboratorio e il tasso di risposta oggettiva (a 77 mesi).

Altri obiettivi sono: valutare l’efficacia della terapia nel controllare la malattia, le tempistiche e la durata della risposta al trattamento, l’incidenza degli eventi avversi dopo 100 mesi.

La sperimentazione terminerà approssimativamente a gennaio 2026.

Come si può partecipare allo studio clinico?

I principali criteri che permettono di essere coinvolti nello studio clinico, definiti criteri di inclusione, sono:

• Essere maggiorenni
• Avere una diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato
• Avere stabilità dei microsatelliti all’immunoistochimica e/o PCR
• Performance Status adeguato (valutato con la scala ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)

I più importanti criteri di esclusione dalla sperimentazione sono, invece:

• Avere la mutazione BRAF V600E
• Avere metastasi cerebrali o delle leptomeningi
• Avere una malattia autoimmune in fase attiva
• Avere avuto una precedente malattia dell’interstizio polmonare o polmonite
• Avere allergie ai farmaci utilizzati nello studio.

Presso quali centri ospedalieri è in corso la sperimentazione clinica?

l centri clinici italiani coinvolti nella sperimentazione sono:

• Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori — Milano
• Istituto Clinico Humanitas — Rozzano (Milano)
• Istituto Oncologico Veneto (UOC Oncologia Medica 1) — Padova
• Presidio Ospedaliero Garibaldi-Nesima — Catania

Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico. Per ulteriori informazioni è possibile anche consultare questa pagina.

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I pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico con instabilità dei microsatelliti (MSI) possono partecipare a una sperimentazione clinica in corso 5 ospedali italiani e oltre 150 in tutto il mondo. Lo scopo della sperimentazione è quello di confrontare l’efficacia di diverse combinazioni di farmaci biologici come nivolumab e ipilimumab rispetto a quella di farmaci chemioterapici come fluoracile e oxaliplatino.

Cosa è il carcinoma colorettale metastatico con instabilità dei microsatelliti

Il carcinoma colorettale è un tumore che origina dalla superficie dell’ultimo tratto dell’intestino che comprende il colon e il retto. È un tumore molto frequente che colpisce più di 43.000 persone ogni anno. Questo tipo di carcinoma si può classificare in diversi sottotipi a seconda delle sue caratteristiche molecolari.

Circa il 5% dei tumori del colon-retto è caratterizzato dall’instabilità dei microsatelliti(MSI-H).

I microsatelliti sono delle brevi sequenze ripetute del DNA presenti normalmente nel genoma umano ma che in una condizione patologica possono variare nel numero di ripetizioni rendendo il DNA e, di conseguenza la cellula, instabile. L’MSI-H è generalmente associata a una prognosi peggiore e le evidenze raccolte finora indicano anche una minore risposta alla chemioterapia convenzionale.

Caratteristiche dello studio clinico e i farmaci utilizzati

La studio clinico di fase III A Study of Nivolumab, Nivolumab Plus Ipilimumab, or Investigator's Choice Chemotherapy for the Treatment of Participants With Deficient Mismatch Repair (dMMR)/Microsatellite Instability High (MSI-H) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) (CheckMate 8HW)con il codice identificativo NCT04008030 promosso dalla casa farmaceutica Bristol-Myers Squibb coinvolgerà 748 partecipanti in tutto il mondo.

Lo studio è randomizzato in aperto: tutti i pazienti saranno divisi casualmente in 3 gruppi e ogni gruppo riceverà un trattamento diverso:

• al gruppo A sarà somministrato il nivolumab in monoterapia,
• al gruppo B la combinazione nivolumab+ipilimumab e
• al gruppo C un farmaco chemioterapico scelto dal medico sperimentatore a seconda delle caratteristiche cliniche del paziente tra oxaliplatino, leucovorin, fluoroacile, irinotecano, bavcizumab, cetuximab.

I pazienti del gruppo C potranno passare al gruppo B nel caso in cui malattia progredisse durante la sperimentazione.

Il nivolumab e l’ipilimumab sono farmaci biologici che potenziano il sistema immunitario deputato a colpire ed eliminare le cellule tumorali.

Quali sono gli obiettivi sperimentali

L’obiettivo primario dello studio è quello di confrontare il beneficio clinico dato dai tre tipi di trattamento grazie alla misurazione della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) a 5 anni dall’inizio.

Gli altri obiettivi sono quelli di valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza complessiva (OS).

Chi può partecipare allo studio clinico?

Nelle sperimentazioni cliniche sono presenti dei parametri clinici per selezionare le caratteristiche dei pazienti che vi possono partecipare e trarne un potenziale beneficio, queste sono definite criteri di inclusione ed esclusione.

I criteri di inclusione in questo studio sono:

• Essere maggioreni

• Avere una diagnosi, confermata istologicamente, di carcinoma colorettale metastatico non operabile

• Avere un tumore con instabilità dei microsatelliti

• Avere un performance status (indice ECOG) adeguato.

I criteri di esclusione sono:

• Avere una malattia autoimmune in fase attiva

• Aver avuto in precedenza una polmonite o una malattia interstiziale polmonare

• Essere positivi al virus dell’HIV o avere l’AIDS.

A chi rivolgersi e quali sono i centri clinici in cui è attiva la ricerca?(aggiornamento 1 settembre 2022) 

Per partecipare alla sperimentazione clinica in Italia è possibile rivolgersi a queste strutture: 

• PO Garibaldi Nesima AORN Garibaldi (Dott. Roberto Bordonaro +390957595823) — Catania

• Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro - Genova 

• ASST Grande Ospedale Niguarda (Dott. Salvatore Siena +390264442291) — Milano

• AOU della Campania Luigi Vanvitelli(Dott. Fortunato Ciardiello +390815666688) — Napoli

• O.V. Istituto Oncologico Veneto Ircss (Dott.ssa Sara Lonardi +390498215910) — Padova

• Policlinico Gemelli (Dott. Giampaolo Tortora +390630155202) — Roma

Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico. Per ulteriori informazioni è possibile anche consultare questa pagina.

La sperimentazione clinica, di fase 1-2  è attiva a Napoli, Roma e Forlì

A partire già da ora 255 persone con una diagnosi confermata di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), ad esclusione di quelli che lo manifestano al sistema nervoso centrale, potranno partecipare ad una sperimentazione clinica di fase 1 / 2 che prevede l’impiego di triple combinazioni di diversi anticorpi monoclonali. Il trial clinico sarà attivato in 20 diversi centri nel mondo, tre dei quali si trovano in Italia: a Napoli, Roma e Forlì. Lo studio sperimentale denominato “An Investigational Study of Immunotherapy Combinations in Participants With Solid Cancers That Are Advanced or Have Spread” promosso da Bristol-Myers Squibb, ed è di tipo non randomizzato e aperto (non in cieco). Significa che non viene effettuato alcun mascheramento, quindi tutte le parti in causa ( da medici a pazienti) sono a conoscenza dei trattamenti somministrati, e che l'assegnazione ai differenti bracci di trattamento viene decisa e gestita dal clinico. 

Lo scopo di questo studio di fase 1-2 è dimostrare la sicurezza e l'attività preliminare con triple combinazioni di Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) o in combinazione con Nivolumab e Ipilimumab (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale) nei tumori maligni avanzati in persone che non hanno mai ricevuto un trattamento immunoterapico o lo hanno ricevuto per specifici tipi di tumori.

IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO

L’approccio terapeutico per i partecipanti prevede un trattamento immunoterapico con anticorpi monoclonali. Lo studio clinico è stato organizzato in modo che i pazienti vengano divisi in due gruppi sperimentali in cui vengono somministrati farmaci immunoterapici di tipologia o con modalità differenti:

- Il Gruppo Sperimentale A, include le persone trattate con Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) in dose e giorni specificati.

- Il Gruppo Sperimentale B, include i pazienti trattati con Relatlimab, Nivolumab e Ipilimumab (BMS-734016) (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale), tutti farmaci immunoterapici, in dose e giorni specificati dal protocollo clinico.

ECCO CHI PUO’ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere condotto nel modo migliore, sono previsti dei parametri clinici per individuare tra i pazienti quelli che hanno caratteristiche adatte al trattamento sperimentale. Queste caratteristiche di idoneità del partecipante sono definite in modo tecnico “criteri di inclusione ed esclusione”.

Per poter partecipare alla ricerca occorre dunque che ci siano questi requisiti (criteri di inclusione):

• Conferma istologica o citologica di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), con malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Tessuto tumorale disponibile per l'analisi dei biomarcatori
• Valutazione generale delle condizioni di salute secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1: Paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

Ci sono però anche delle situazioni che non permettono di partecipare a questo specifico studio e sono le seguenti (criteri di esclusione):

• Persone con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale (SNC) o con il SNC come unico sito di malattia attiva
• Storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite
• Persone con pregressa malignità attiva nei 2 anni precedenti ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati curati, come il cancro della pelle a cellule basali o squamose
• Persone con encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato

Questi sono solo alcuni dei principali requisiti richiesti, ma come ogni studio clinico le caratteristiche da valutare sono numerose e saranno i medici che conducono la sperimentazione a valutare singolarmente i casi in considerazione degli altri criteri di inclusione o esclusione definiti dal protocollo.

GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO

Essendo una fase di studio clinico precoce, principalmente si valuteranno parametri legati alla sicurezza oltre che alla risposta. In primo luogo verranno valutati i seguenti parametri:

1. Numero di anomalie dei test clinici di laboratorio [Tempo: circa 4 anni]
2. Numero di eventi avversi (AE) [Tempo: circa 4 anni]
3. Numero di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: circa 4 anni]
4. Numero di eventi avversi che soddisfano i criteri di tossicità dose-limitante (DLT) definiti dal protocollo [Tempo: fino a 6 settimane]
5. Numero di eventi avversi che portano all'interruzione [Tempo: circa 4 anni]
6. Numero di eventi avversi che portano alla morte [Tempo: circa 4 anni]
7. Tasso di risposta obiettiva (ORR) [Lasso di tempo: circa 4 anni]
8. Tasso di controllo della malattia (DCR) [Tempo: circa 4 anni]
9. Durata mediana della risposta (mDOR) [Tempo: circa 4 anni]

Parametro di tipo secondario:

1. Sopravvivenza senza progressione (PFS) [Tempo: fino a 4 anni]

DOVE RIVOLGERSI IN ITALIA(aggiornamento 1 settembre 2022)

Napoli

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale

U. O. C. Melanoma-Immunoterapia Oncologica, Terapie Innovative
80131, Via M. Semmola – Telefono 081 5903752 

Accetta partecipanti in questo momento

Roma

Istituto Tumori Regina Elena

Oncologia Medica 2
Via Elio Chianesi 53, 00144, Telefono 06 52661

Posto che non accetta partecipanti in questo momento

Forlì (Meldola)

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST IRCCS

Via P. Maroncelli 40
47014, Telefono 0543 739100

Accetta partecipanti in questo momento

ULTERIORI RIFERIMENTI UTILI DELLO STUDIO

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com (LINK)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT03459222.html

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT03459222. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2018-000058-22 (Numero EudraCT); CA224-048 (codice aziendale).

La data di completamento finale della ricerca è stimata per il 1 luglio 2024.

Per chi ha un tumore al polmone non a piccole cellule al primo stadio e operabile con la chirurgia è ora possibile partecipare, presso 3 strutture ospedaliere italiane, ad uno studio clinico per la valutazione del trattamento con chemioterapia e farmaco immunoterapico “adiuvante”. La terapia “adiuvante” è una cura farmacologica che viene effettuata prima e dopo l’intervento chirurgico di rimozione del tumore con l’obiettivo di migliorare il risultato terapeutico.

Lo studio clinico di fase III denominato “A Study of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Nivolumab Versus Neoadjuvant Chemotherapy Plus Placebo, Followed by Surgical Removal and Adjuvant Treatment With Nivolumab or Placebo for Participants With Surgically Removable Early Stage Non-small Cell Lung Cancer” è registrato con codice NCT04025879 ed è in fase di accettazione dei pazienti. Lo studio clinico è sostenuto da Bristol-Myers Squibb.

IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO

In questa sperimentazione clinica si studia il trattamento chemioterapico con farmaco Nivolumab prima dell’intervento chirurgico, e per questo detto “trattamento neoadiuvante” e si studia il trattamento con lo stesso farmaco anche dopo la rimozione del tumore da parte dei medici, e per questo detto “trattamento adiuvante”. Nel trial clinico è incluso il gruppo di pazienti di controllo a cui verrà somministrato un placebo, cioè una sostanza inerte che non ha alcun effetto.

Il Nivolumab, è un farmaco immunoterapico che agisce inibendo PD-1 e stimolando le cellule del sistema immunitario a sviluppare una risposta contro le cellule del tumore.

Lo studio clinico è di tipo randomizzato e a doppio cieco. La randomizzazione è un processo che, in modo totalmente casuale, assegna i partecipanti dello studio al gruppo sperimentale o a quello di controllo, inoltre lo studio è in doppio cieco, ragion per cui sia il paziente che il clinico osservatore non sono a conoscenza del trattamento ricevuto e somministrato.

I DUE GRUPPI DI TRATTAMENTO

Il protocollo terapeutico prevede due gruppi di trattamento a cui il paziente può essere assegnato: il gruppo Sperimentale e il gruppo di Controllo.

Nel Gruppo Sperimentale, i pazienti sono sottoposti a trattamento chemioterapico neoadiuvante con Nivolumab (farmaco immunoterapico) seguito da rimozione chirurgica del tumore e successivo trattamento adiuvante con Nivolumab.

Il Protocollo Sperimentale prevede la somministrazione di:

• Farmaco Immunoterapico: Nivolumab - Opdivo, BMS936558 - (specifico dosaggio in specifici giorni)
• Farmaci Chemioterapici (specifico dosaggio in specifici giorni):
• Carboplatino
• Cisplatino
• Paclitaxel
• Pemetrexed
• Docetaxel

Nel Gruppo di controllo(con Placebo) i pazienti sono sottoposti a trattamento chemioterapico neoadiuvante con Placebo seguito da rimozione chirurgica del tumore e trattamento adiuvante con Placebo.

Il Protocollo di controllo in questo caso prevede la somministrazione di farmaci chemioterapici (specifico dosaggio in specifici giorni):

• Carboplatino
• Cisplatino
• Paclitaxel
• Pemetrexed
• Placebo
• Docetaxel

PER POTER PARTECIPARE

Possono prendere parte a questa sperimentazione le persone che rispettano i criteri di seguito elencati, sempre previa valutazione dei medici, che oltre a verificare i parametri possono e devono aiutare a comprendere il percorso terapeutico migliore per ogni singolo caso.

I criteri che delineano la possibilità di partecipare allo studio, tecnicamente definiti di inclusione e di esclusione sono:

Criteri di Inclusione

• Persone dai 18 anni in su e senza distinzione di genere con:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIA (> 4 cm) a IIIB (T3N2) sospetto o confermato istologicamente con malattia ritenuta operabile chirurgicamente

• Cancro dove non è presente nessuna metastasi cerebrale

• Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico per NSCLC

• Capacità di fornire tessuto tumorale chirurgico o bioptico per biomarcatori

• Valutazioni generali delle condizioni di salute secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1: Paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

Criteri di esclusione

• Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta
• Positività ad uno o più dei seguenti virus: virus dell'epatite B, dell'epatite C o dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Partecipanti che hanno già ricevuto trattamento antitumorale incluso trattamento citotossico, IO, agenti mirati o radioterapia per NSCLC
• Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-stimolazione dei linfociti T o alle vie del checkpoint

Oltre a questi principali requisiti, ci sono ulteriori criteri definiti dal protocollo di cura che i medici dovranno valutare.

GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO CLINICO

In questo tipo di studio clinico, verranno valutati i seguenti parametri:

In primo luogo la sopravvivenza libera da eventi (EFS). In questo studio l’EFS viene valutata con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) (Lasso di tempo: 5 anni dalla randomizzazione)

Altre valutazioni dello studio sperimentale:

• Sopravvivenza complessiva (OS) (Lasso di tempo: fino a 5 anni dalla randomizzazione)
• Tasso di risposta patologica completa (pCR) valutato con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Pathology Review, BIPR) (Tempo: al momento dell'intervento chirurgico, tra la settimana n. 12 e la settimana n. 18]
• Tasso di risposta patologica maggiore (MPR) valutato con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Pathology Review, BIPR) (Intervallo di tempo: fino a 8 settimane dopo il completamento della chirurgia neoadiuvante, settimana di studio n. 22)
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) (Tempo: fino a 80 settimane)
• Incidenza di eventi avversi (AE) (Tempo: fino a 80 settimane)

PRESSO QUALI CENTRI RIVOLGERSI IN ITALIA

In Italia ci sono 3 centri che al momento consentono di prendere parte a questo studio clinico:

PARMA

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
Oncologia Medica , V. A. Gramsci 14
Parma, 43126, Italy

Centralino: 0521.702111 – 0521.703111

ID SPERIMENTAZIONE: CA209-77T

Centro che accetta partecipanti in questo momento

MILANO

Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico 
Via della Commenda 19
Milano, 20122 , Italy

RECAPITI DEL CENTRO:
Claudia Maria Regina Bareggi   |   +390255032556

ID SPERIMENTAZIONE: CA209-77T

Centro che accetta partecipanti in questo momento

FORLÌ

Istituto Tumori della Romagna IRST IRCCS
Via P. Maroncelli 40
Meldola, 47014,

RECAPITI DEL CENTRO:
Angelo Delmonte   |   +390543739100

ID SPERIMENTAZIONE: CA209-77T

Centro che accetta partecipanti in questo momento

ULTERIORI SPECIFICHE

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com (LINK)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito dell’azienda BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT03459222.html

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT04025879.  Altri numeri identificativi dello studio sono: CA209-77T e 2019-000262-38 (Numero EudraCT).

Il termine dello studio è previsto per il 30 Settembre 2024.

Da Torino a Catania sono 6 i centri disponibili per i pazienti al IV Stadio o recidivanti

Per le persone affetta da un Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B o malattia recidivante, è ora possibile partecipare ad uno studio clinico con combinazioni di farmaci biologici.

Dal Nord al Sud d’Italia sono infatti 6 le strutture ospedaliere che hanno attivato lo studio denominato “A Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)” e che prevede la partecipazione di 520 persone coinvolte in tutto il mondo, con 113 centri clinici complessivamente a disposizione.

Lo scopo dello studio è capire se un utilizzo combinato dei due farmaci biologici, Nivolumab più Relatlimab, aggiunti alla chemioterapia standard a base di platino, possa dar luogo ad una maggiore risposta delle cellule T e se questo possa portare ad una maggiore sopravvivenza libera da malattia.

IL TRATTAMENTO: IN COSA CONSISTE?

Questo studio clinico di fase II è di tipo randomizzato e a triplo cieco. La randomizzazione  è una tecnica che permette ai partecipanti di avere la stessa probabilità di essere assegnati al braccio sperimentale o a quello di controllo, inoltre lo studio è a triplo cieco, ragion per cui nessuno tra paziente, somministratore della terapia e ricercatore osservatore è a conoscenza del trattamento ricevuto, somministrato e valutato. La modalità triplo cieco risulta essere il metodo migliore per ottenere risultati il più veritieri possibili e meno falsati da altri effetti confondenti.

Il trattamento antitumorale con farmaci chemioterapici in doppietta per via endovenosa attualmente rappresenta la principale scelta terapeutica per il NSCLC in stadio IV.

L’utilizzo in combinazione dei due farmaci immunoterapici Nivolumab (anti-PD-1) e Relatlimab (anti-LAG-3) potrebbe determinare un aumento dell'attivazione delle cellule T rispetto all'attività di uno dei due anticorpi da solo, ed è questo che la sperimentazione cercherà di verificare.

I GRUPPI SPERIMENTALI

Il protocollo terapeutico prevede due gruppi sperimentali e due fasi di trattamento.

Nella FASE 1

Il Gruppo Sperimentale A,viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 1 con la doppietta chemioterapica a standard base di platino (PDCT).

Il trattamento chemioterapico standard si basa su una doppietta (due farmaci), composta da sali di platino (cisplatino o carboplatino), a cui si associa un secondo farmaco, scelto tra  pemetrexed,  paclitaxel o nab-paclitaxel. Sono terapie che si somministrano in vena.

Il Gruppo Sperimentale B, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 con la doppietta chemioterapica a base di platino (PDCT) come sopra.

Nella FASE 2

Il Gruppo Sperimentale C, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 o 1 (scelta in base all’andamento della prima fase) con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra descritta.

Il Gruppo di Controllo, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Placebo con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra riportata.

ECCO CHI PUÒ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere svolto nel modo migliore, i partecipanti devono possedere dei requisiti adatti al trattamento terapeutico, ragion per cui, anche con l’aiuto del medico curante, i pazienti devono essere valutati idonei secondo dei parametri definiti dagli addetti ai lavori “criteri di inclusione ed esclusione”. In questo studio sperimentale possono partecipare le persone con:

Criteri di Inclusione

- Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B (come definito dall’8° congresso dell’Associazione internazionale per lo studio della classificazione del carcinoma polmonare) o malattia recidivante in seguito a terapia multimodale per malattia localmente avanzata

- Valutazione generale delle condizioni di salute del paziente secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 confermata prima della randomizzazione: paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

- Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risorse di risonanza magnetica (RM) in base ai criteri di valutazione della risposta nel tumore solido nella versione 1.1 (RECIST 1.1)

- Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico (compreso gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e gli inibitori della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) somministrati come terapia primaria per malattia in stadio avanzato o metastatica)

Criteri di esclusione

- Persone con EGFR, di ALK, di ROS-1 o mutazioni note del proto-oncogene B del fibrosarcoma rapidamente accelerato (BRAF V600E) sensibili alla terapia mirata disponibile

- Persone con metastasi del Sistema Nervoso Centrale non trattate

- Persone con metastasi leptomeningee (meningite carcinomatosa)

- Persone con tumore maligno concomitante che richiede trattamento o anamnesi di precedente tumore maligno attivo entro 2 anni prima della partecipazione (ovvero, i partecipanti con anamnesi di pregressa neoplasia maligna sono idonei se il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il partecipante non presenta evidenza di malattia)

- Chi è stato sottoposto ad un precedente trattamento con farmaci anti PD-1, anti – PD-L1, anti PD-L2, o anticorpi monoclonali anti CTLA-4 o altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint.

GLI OBIETTIVI DELLA RICERCA

Le misurazioni degli obiettivi degli studi clinici sono definite come primarie e secondarie

Valutazione Primarie

Nella Fase 1: Valutazione degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) che portano all'interruzione entro 12 settimane dalla prima dose [Lasso di Tempo: fino a 10 mesi, dalla prima dose del primo partecipante].

Nella Fase 2: Valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 mediante revisione clinica indipendente in cieco (BICR) [Lasso di Tempo: 10 mesi dopo la randomizzazione, fino a 21 mesi]

Valutazioni secondarie

Nella Fase 1:

• Incidenza di Eventi avversi correlati al trattamento che portano all'interruzione [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]

Nella Fase 2

• PFS secondo RECIST v1.1 di BICR in sottogruppi di biomarcatori [Tempo: Fino alla progressione, fino a 21 mesi]
• Tasso di risposta globale (ORR) per RECIST v1.1 di BICR [Tempo: fino a 21 mesi)
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 21 mesi]

DOVE PARTECIPARE: LE STRUTTURE OSPEDALIERE IN ITALIA

ROMA
Istituto Nazionale Tumori Regina Elena

00144, Via Elio Chianesi, 53 telefono: 06 52661

SIENA
Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori

Viale Mario Bracci 16
53100, telefono: 349 058 2533

GENOVA
Ospedale Villa Scassi

Corso Onofrio Scassi, Genova Sampierdarena, 16149

CATANIA
Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico "G.Rodolico - San Marco"

U.O.C. Oncologia Medica , Via Santa Sofia, 78
95123  Telefono: 095 378 1977

MILANO
IEO - Istituto Europeo di Oncologia

Divisione di Oncologia Toracica, Via Ripamonti 435
20141 telefono: 02 574891

CANDIOLO(TO)
Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro

Strada Provinciale, 142 -KM 3.95
10060  Telefono: 011 993 3111

ULTERIORI SPECIFICHE

Il titolo ufficiale dello studio è: A Phase 2 Randomized Double-blind Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT04623775.html#trialSites 

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com 

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT04623775. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2020-004026-31 (Numero EudraCT ); U1111-1256-8115 (Identificatore di registro: WHO); CA224-104 (codice aziendale).

Lo studio prevede come data di fine il 23 settembre 2024.

Al recente congresso ESMO 2022, il simposio della Società Europea di Oncologia Medica che si è tenuto a Parigi, sono stati presentati i risultati preliminari dello studio clinico NICHE-2 (NL58483.031.16, EudraCT 016-002940-17) che mostrano come i pazienti affetti da cancro del colon-retto localmente avanzato con deficit nel sistema di riparazione dei mismatch (dMMR — MisMatch Repair deficient) rispondano in modo ottimale all’immunoterapia neoadiuvante.

Durante il suo intervento, Myriam Chalabi, coordinatrice del gruppo di ricerca di NICHE-2, ha spiegato come la combinazione dei due farmaci immunoterapici, nivolumab e ipilimumab, si sia dimostrata efficace nel determinare una risposta patologica maggiore (MPR) nel 95% dei partecipanti e una risposta patologica completa (pCR) nel 67%, a differenza di quanto avviene con la chemioterapia neoadiuvante che porta a una risposta patologica solo nel 7% dei casi.

L’immunoterapia neoadiuvante, ovvero quella somministrata prima dell’intervento chirurgico di rimozione del tessuto tumorale, aveva già dimostrato il suo potenziale nel corso di NICHE-1 (NCT03026140), il precedente studio di fase II pubblicato nel 2020 su Nature Medicine nel quale il 100% dei pazienti (20) avevano raggiunto una risposta patologica maggiore.

Questi incoraggianti risultati hanno portato il gruppo di ricerca guidato da Chalabi ad ampliare il numero dei partecipanti nello studio multicentrico non randomizzato NICHE-2 che coinvolgerà un totale di 130 pazienti con adenocarcinoma del colon-retto localmente avanzato eleggibili per l’intervento chirurgico.

Disegno dello studio e primi risultati

Lo studio clinico NICHE-2 prevede la somministrazione di un ciclo di ipilimumab (1 mg/kg), due cicli di nivolumab (3 mg/kg) a distanza di due settimane e l’intervento chirurgico dopo massimo 6 settimane dall’inizio della terapia.

Gli obiettivi primari sono quelli di valutare la fattibilità e la sicurezza del trattamento e la sopravvivenza libera da malattia (DFS — Disease Free Survival) a 3 anni dall’inizio dello studio mentre gli obiettivi secondari sono la risposta patologica maggiore (MPR) e la risposta patologica completa (pCR).

Durante ESMO 2022 Chalabi ha presentato i dati che riguardano la risposta patologica e la valutazione della sicurezza e della fattibilità.

Il totale dei 112 pazienti finora trattati è andato incontro all’intervento chirurgico senza gravi effetti collaterali e ha ottenuto margini di resezione liberi dal tumore (R0). Solamente 3 pazienti hanno dovuto ritardare l’intervento.

In termini di risposta alla terapia, il 95% dei pazienti ha raggiunto una risposta patologica maggiore, ovvero una percentuale di cellule tumorali vitali nel pezzo operatorio inferiore al 10%, e il 67% dei pazienti ha avuto addirittura una risposta patologica completa ovvero l’assenza di cellule tumorali vitali nel tumore e nei linfonodi asportati.

Immunoterapia neoadiuvante e prospettive future

Nonostante lo studio non sia ancora concluso e si abbiano solo dati preliminari che riguardano la sopravvivenza, appare importante osservare quanto l’immunoterapia neoadiuvante dia risultati nettamente maggiori rispetto alla chemioterapia neoadiuvante nei pazienti con cancro del colon-retto con deficit del sistema di riparazione dei mismatch (dMMR).

Secondo quanto concluso dal gruppo di ricerca di NICHE-2 nella loro presentazione per ESMO 2022, i primi dati sulla sopravvivenza suggeriscono un elevato potenziale dell’immunoterapia neoadiuvante nel diventare presto lo standard di trattamento. Inoltre, i risultati aprono le porte all’esplorazione di approcci chirurgici meno invasivi sul colon-retto.