• Sul New England Journal of Medicine pubblicati i risultati del primo studio clinico di lopinavir-ritonavir per COVID19

  • Sono positivi i risultati di dapagliflozin sugli outcome cardiovascolari ottenuti dallo studio di fase III DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) - TIMI 58, il più ampio mai condotto sugli outcome cardiovascolari (CVOT) per un inibitore di SGLT2. I risultati sono stati presentati da AstraZeneca all’American Heart Association (AHA) a Chicago e sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

  • Il mancato aggiornamento di dati degli studi clinici è sotto l’attenzione del governo inglese, come riporta un articolo di Elizabeth Gourd su "The Lancet". Il governo infatti ha recentemente inviato una lettera di richiamo alle oltre 40 Università britanniche che non hanno ottemperato alla politica di trasparenza voluta dall'Unione Europea sui risultati delle ricerche cliniche.

  • Sono stati recentemente pubblicati i risultati di uno studio clinico di fase II volto a valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco iberdomide (CC-220) in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico. Nonostante siano necessari ulteriori studi per determinare il successo della molecola, in questa fase si sono visti dei risultati promettenti per quanto riguarda il trattamento della fase acuta della malattia. È quanto si evince dall’articolo Phase 2 Trial of Iberdomide in Systemic Lupus Erythematosus pubblicato su The New England Journal of Medicine.

    Lo studio clinico di fase II A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of CC-220 in Subjects With Active Systemic Lupus Erythematosuscon codice identificativo NCT03161483, promosso da Celgene (gruppo Bristol Myers Squibb), è iniziato a maggio 2017 e si è concluso a settembre 2021. Lo scopo principale era quello di valutare la sicurezza e l’efficacia del farmaco orale iberdomide, rispetto al placebo, nel trattamento delle riacutizzazioni del lupus eritematoso sistemico (LES).

    Il LES è una patologia reumatica autoimmune caratterizzata da infiammazione cronica sistemica che colpisce principalmente le giovani donne e coinvolge diversi distretti corporei. Le sue manifestazioni più frequenti sono l’eritema a farfalla sul volto e altre eruzioni cutanee, infiammazione e dolore articolare e la sindrome di Raynaud. Inoltre, possono essere coinvolti dall’infiammazione anche le pleure, il pericardio, i reni e il sistema nervoso centrale. Il LES ha un andamento altalenante nel quale si alternano fasi acute con sintomi e manifestazioni più gravi a fase di remissione nelle quali i sintomi scompaiono o si attenuano.

    Le cause che scatenano lo sviluppo del lupus non sono ben note ma si conosce il meccanismo autoimmune alla base delle acutizzazioni della malattia e queste informazioni permettono di sviluppare farmaci efficaci per trattare i sintomi e le manifestazioni più gravi.

    Iberdomide è uno dei farmaci sviluppati a questo scopo. Il suo meccanismo d’azione prevede la degradazione di alcune delle molecole che portano allo sviluppo dell’autoimmunità.

    Disegno dello studio e obiettivi

    Lo studio di fase II randomizzato in doppio cieco pubblicato su NEJM prevedeva il coinvolgimento di un totale di 288 pazienti maggiorenni, sia femmine che maschi, con una diagnosi di lupus eritematoso sistemico. La ricerca si è svolta in 116 ospedali in tutto il mondo, tra i quali 3 italiani: l’ASST Spedali Civili di Brescia, l’AOU S. Anna di Ferrara e l’AOU di Cagliari.

    Lo studio prevedeva 4 fasi:

    1. Screening dei pazienti (4 settimane)
    2. Fase sperimentale (24 settimane)
    3. Fase di trattamento attivo (28 settimane)
    4. Estensione del trattamento (52 settimane).

    Nella fase sperimentale, i pazienti dono stati divisi in modo casuale in 4 gruppi:

    • 3 gruppi sperimentali, per un totale di 205 pazienti, hanno ricevuto il farmaco CC-220 in 3 diverse dosi (0,45 mg, 0,30 mg e 0,15 mg)
    • 1 gruppo di controllo composto da 83 pazienti ha, invece, ricevuto il placebo.

    Essendo in doppio cieco, fino alla fine dello studio né medici né pazienti sapevano quale dei due veniva somministrato. Al termine delle 24 settimane chi ha ricevuto il placebo è stato aggiunto casualmente a uno degli altri 3 gruppi e così tutti i pazienti sono stati trattati con CC-220 fino alla fine della sperimentazione.

    L’obiettivo principale era quello di studiare l’efficacia di dosi diverse di iberdomide nel ridurre l’attività della malattia durante le fasi acute, valutata con un l’indice SRI (SLE Responder Index). Inoltre, al termine della sperimentazione sono stati valutati anche gli obiettivi secondari come l’efficacia nel ridurre l’infiammazione in distretti corporei specifici, per esempio la cute o le articolazioni, e lo sviluppo di reazione avverse al farmaco.

    Risultati dello studio

    Nelle 24 settimane di fase sperimentale, il gruppo di pazienti che ha ricevuto la dose più alta di iberdomide ha ottenuto risultati migliori rispetto al gruppo trattato con placebo: il 54% dei pazienti ha raggiunto l’obiettivo sperato contro il 35%. I due gruppi di pazienti ai quali sono stati somministrate dosi minori di iberdomide, invece, non hanno ottenuto benefici significativamente diversi dal gruppo di controllo. Alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni avverse come infezioni urinarie e respiratorie e una riduzione del numero di globuli bianchi. I risultati sono, dunque, promettenti ma sono necessari studi clinici che coinvolgano un numero più alto di pazienti per maggior tempo per determinare l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco.

    La ricerca in corso

    Al momento in Italia ci sono 13 studi clinici che accettano pazienti con lupus eritematoso sistemico. Uno studio è di tipo osservazionale, 11 sono di tipo interventistico in diverse fasi di ricerca e 1 studio coinvolge pazienti su specifico invito. Puoi controllare, e far controllare al tuo medico di riferimento, la lista degli studi attivi seguendo questo link.

     

    Un video esplicativo sullo studio è pubblicato sul sito della rivista (video in inglese) 

    https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo006417/full/

  • Sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) i risultati preliminari di uno studio clinico di fase III che valuta l’efficacia e la sicurezza di valoctocogene voxaparvovec, una terapia genica sviluppata dalla casa farmaceutica Biomarin Pharmaceutical per l’emofilia A grave. Secondo le conclusioni tratte nell’articolo Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A questa terapia aumenta la produzione endogena del fattore VIII della coagulazione e riduce significativamente i sanguinamenti spontanei.

    L’emofilia A è una patologia genetica causata dalla mancata o ridotta produzione del fattore VIII della coagulazione, dovuta alla mutazione di un gene localizzato sul cromosoma X. La carenza di questo fattore determina una diminuita o assente capacità di coagulazione del sangue che si manifesta con sanguinamenti spontanei, talvolta dolorosi, soprattutto al livello delle articolazioni e dei muscoli. L’emofilia viene considerata grave quando la produzione del fattore VIII è inferiore all’1% rispetto a quella degli individui sani.

    La malattia viene generalmente trattata con infusioni intravenose profilattiche di fattore VIII che sopperiscono alla sua mancata produzione interna. Le infusioni vengono effettuate due o tre volte alla settimana e non sempre sono efficaci a ridurre il sanguinamento. Per questi due motivi i pazienti con emofilia A grave possono subire un peggioramento della qualità della vita da non sottovalutare.

    L’obiettivo della ricerca farmaceutica è quindi quello di produrre una terapia in grado di ridurre i sanguinamenti spontanei con il minor numero di somministrazioni possibili.

    Nello studio di fase III Single-Arm Study To Evaluate The Efficacy and Safety of Valoctocogene Roxaparvovec in Hemophilia A Patientscon codice identificativo NCT03370913, i ricercatori indagano l’efficacia di valoctocogene roxaparvovec nel ridurre i sanguinamenti nei pazienti con emofilia A grave.

    Valoctocogene roxaparvovec è una terapia genica sperimentale che prevede una singola somministrazione. È volta a modificare il DNA del paziente emofilico con l’introduzione, tramite vettore adenovirale, del gene sano per il fattore VIII al posto di quello mutato, allo scopo di eliminare la causa della malattia alla base.

    Disegno e obiettivi dello studio

    La sperimentazione clinica vede il coinvolgimento di 124 pazienti maschi, maggiorenni, con una diagnosi di emofilia A grave. Sono stati reclutati in 48 centri clinici nel mondo, tra i quali uno italiano: il Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

    Tutti i partecipanti hanno ricevuto la singola somministrazione di valoctocogene roxaparvovec e attualmente sono in fase di follow-up.

    Valoctogene roxaparvovec è già stato valutato con successo nei precedenti studi clinicidi fase I e II. Nella fase III l’obiettivo primario è quello di studiare la quantità di fattore VIII prodotto dai pazienti dopo un anno dalla somministrazione della terapia.

    Altri obiettivi prevedono la valutazione, sempre a un anno, della necessità di infusioni profilattiche di fattore VIII e il numero dei sanguinamenti. Inoltre, nei prossimi anni verranno tenuti sotto controllo gli eventuali effetti avversi di lungo termine.

    Risultati

    I ricercatori riportano nell'articolo che ad un anno dalla somministrazione di valoctocogene roxaparvovec il 90% dei pazienti ha ottenuto una riduzione dei sanguinamenti e l’88% un aumento della produzione endogena del fattore VIII con una conseguente minore necessità di iniezioni profilattiche. In questo periodo tutti i pazienti hanno avuto almeno una reazione avversa, tra le quali mal di testa (38%), nausea (37%) e aumento dei livelli di aspartato aminotrasferasi (35%). 22 pazienti su 134 hanno avuto reazioni gravi.

    Questi risultati preliminari sono promettenti ma lo studio clinico è tuttora in corso. La sperimentazione clinica, iniziata a dicembre 2017, dovrebbe concludersi entro il novembre 2024. Al momento è stato già raggiunto il numero di pazienti previsto e non se ne accettano ulteriori. Nel frattempio, sulla base di questi incoraggianti risultati, l'azienda ha presentato una domanda di autorizzazione all'immissione in commenrcio che sarà valutata dall'EMA (Agenzia Europea del Farmaco). 

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