Per quanto la ricerca scientifica abbia fatto passi da gigante negli ultimi decenni, le differenze di sesso e genere sono ancora poco considerate nel disegno degli studi scientifici, nella raccolta dei dati, nell'elaborazione dei risultati e nella comunicazione scientifica in generale. 

Nel 2020, la Commissione Europea ha dichiarato che avrebbe richiesto a tutti i destinatari delle sovvenzioni del programma Horizon Europe, che gestisce un budget di 95,5 milioni di euro, di incorporare una specifica analisi per sesso e genere nel disegno delle ricerche, diventando così il primo grande finanziatore a incentivare l'inclusività nella ricerca.

I passi per colmare il divario di genere, però, devono essere compiuti anche dagli altri due importanti pilastri della ricerca scientifica: le università e le riviste scientifiche. Secondo un editoriale pubblicato su Nature poco dopo l'annuncio della Commissione Europea, le riviste scientifiche avrebbero dovuto incoraggiare i ricercatori e le ricercatrici a rendere più inclusiva la metodologia di ricerca, richiedendo l'analisi dei dati legati a sesso e genere come requisito per la pubblicazione.

Nonostante alcune riviste seguano questa direzione già da diversi anni e ci sia stato un effettivo incremento del numero di studi più inclusivi negli ultimi vent'anni, il gender research gap continua a persistere e, soprattutto, rimane insufficiente la disaggregazione dei dati basati su sesso e genere.

Pochi giorni fa, rispondendo al suo stesso appello di un paio di anni prima, la rivista Nature ha comunicato di aver alzato l'asticella in fatto di inclusività.

D'ora in poi, tutti i ricercatori e le ricercatrici che intendono inviare i loro articoli alle riviste del gruppo Nature (Nature, Nature Communications, Communications Journals and Nature Partner Journals) dovranno dichiarare le modalità con le quali il sesso e il genere sono stati considerati nel disegno dello studio e, nel caso questi non siano stati presi in esame, verrà chiesto loro di chiarirne i motivi. Inoltre, dovranno essere forniti i dati disaggregati per sesso e genere.

La variazione al codice etico della politica editoriale di Nature, che si basa sulle linee guida SAGER (Sex and Gender Equity in Research), verrà quindi applicata a tutti gli studi che prevedono la partecipazione di esseri umani o altri vertebrati e a quelli che si svolgono su linee cellulari. 

Lo stesso editore, comunque, avverte di essere cauti nella comunicazione delle evidenze ottenute dall'analisi del sesso e del genere per evitare eventuali conseguenze negative, soprattutto quando queste possono avere un impatto sociale e politico.

Perché analizzare le differenze di sesso e genere?

La salute può essere influenzata sia da differenze biologiche (sesso) che socio-economiche nonché culturali (identità di genere). Pur con la stessa malattia, persone di sesso e genere diverso possono avere incidenza, sintomatologia e gravità diverse.

Eppure la medicina e la ricerca biomedica ancora faticano ad abbandonare il genere maschile come standard di riferimento.

Considerare il genere femminile solo come una deviazione dal maschile può portare a un'alterazione della conoscenza riguardante la complessità dei processi fisiologici e patologici conducendo talvolta a risultati catastrofici.

L'esempio più eclatante è quello avvenuto negli Stati Uniti. Tra il 1997 e il 2001 sono stati ritirati dieci farmaci, otto dei quali a causa degli effetti collaterali che si manifestavano con una gravità maggiore nelle donne. Queste differenze, con ogni probabilità, erano state ignorate a causa dell'insufficiente o inappropriata analisi dei dati riguardanti sesso e genere durante gli studi clinici che ne avevano consentito la commercializzazione.

Gli indizi sull'importanza di includere i dati sulle differenze di genere nella ricerca clinica sono innumerevoli. Le donne, per esempio, se colpite da infarto del miocardio hanno una probabilità più alta di morire perché presentano sintomi diversi, meno conosciuti e riconoscibili, rispetto a quelli che da sempre sono considerati lo standard, ovvero quelli tipici del maschio. Inoltre, maschi e femmine differiscono per il funzionamento della risposta immunitaria, fattore che rende le donne più suscettibili allo sviluppo di malattie autoimmuni e alle reazioni avverse ai vaccini e gli uomini più esposti alle malattie infettive.

La ricerca di genere non è la ricerca a favore delle donne 

Incentivare l'approccio di genere nella ricerca non significa solo studiare meglio le donne. Sappiamo, infatti, che alcune patologie come le malattie respiratorie in età pediatrica o la malattia di Parkinson sono più frequenti nei maschi mentre altre, come l'osteoporosi sono più frequenti nelle donne. La disaggregazione dei dati in base a sesso e genere potrebbe agevolare la conoscenza del reale impatto di queste malattie sui due sessi e permettere un intervento terapeutico più mirato.

La ricerca basata sui dati di genere è quindi importante non solo per migliorare la comprensione dei fattori determinanti la salute e la malattia in senso più ampio ma rappresenta anche un anello di congiunzione fondamentale verso una maggiore equità di accesso alle cure ed una medicina sempre più focalizzata sulle caratteristiche del paziente.

Un gruppo di ricerca italiano coordinato da Riccardo Pofi, medico specialista in endocrinologia e ricercatore presso il Dipartimento di Medicina sperimentale dell’Università Sapienza di Roma, ha recentemente pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine i risultati dello studio clinico RECOGITO volto a valutare gli effetti del farmaco tadalafil sulla cinetica cardiaca dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2.

L’innovatività di questo studio consiste nel fatto che è stato disegnato con lo specifico intento di studiare la differenza sesso-specifica nella risposta al farmaco.

I pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 frequentemente vanno incontro a complicanze, in particolar modo quelle cardiovascolari come la cardiomiopatia diabetica e la nefropatia diabetica. Con cardiomiopatia diabetica ci si riferisce a una serie di cambiamenti strutturali e funzionali che si verificano nel cuore diabetico che possono portare a sviluppare ipertensione, patologie delle valvole cardiache ed eventi coronarici come l’infarto del miocardio. La nefropatia diabetica è dovuta invece a un progressivo deterioramento della funzione renale che accompagna il paziente soprattutto nelle fasi finali di malattia.

Per rallentare la progressione dei danni cardiovascolari causati dal diabete mellito di tipo 2 possono essere somministrati farmaci come gli inibitori di PDE5 (PDE5i), dei quali fa parte il tadalafil, che agiscono inibendo la proteina fosfodiesterasi 5 comportando il rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni.

Nonostante sia nota una differenza di genere nello sviluppo delle complicanze cardiovascolari legate al diabete diversi studi condotti in materia hanno ignorato le differenze di genere. Le donne diabetiche hanno un rischio maggiore, rispetto agli uomini diabetici, di andare incontro a scompenso cardiaco. Inoltre, uno studio sperimentale condotto sui topi ha dimostrato che i farmaci inibitori di PDE5 donano un grado di cardioprotezione diverso in maschi e femmine. Basandosi su queste evidenze, il gruppo di ricerca romano ha voluto investigare la differenza di efficacia di tadalafil nel proteggere il sistema vascolare di donne e uomini diabetici attraverso lo studio clinico RECOGITO (Gender Response to PDE5i InhibiTOrs).

Il disegno dello studio e la ricerca clinica con approccio di genere

Negli ultimi anni si sta assistendo a un aumento degli studi clinici che utilizzano un approccio di genere. Tenere in considerazione il genere significa non solo includere pazienti di generi diversi ma soprattutto fornire e analizzare i dati disaggregati di efficacia dei farmaci che possano portare non solo a una medicina sempre più cucita sul paziente ma anche a una conoscenza approfondita dei meccanismi di sviluppo delle malattie e di risposta alla terapia nei due sessi.

RECOGITO ha visto il coinvolgimento di 122 pazienti diabetici (57 donne e 65 uomini) per 20 settimane. Lo studio era randomizzato, in doppio cieco con gruppo di controllo. Significa che il totale dei pazienti è stato suddiviso in due gruppi in modo casuale: a un gruppo è stato somministrato il tadalafil mentre all’altro il placebo senza che medici e pazienti conoscessero il gruppo di appartenenza.

Alla fine dello studio sono stati raccolti i dati sul danno cardiovascolare e renale valutando in particolar modo i parametri della cinetica di cardiaca, della torsione e della contrattilità miocardica, l’emodinamica e la filtrazione renale, gli indici di infiammazione, i biomarker di rimodellamento cardiaco.

I dati raccolti sono stati disaggregati per genere in modo tale da confrontare agevolmente la differenza di efficacia del farmaco nei due sessi.

I risultati dello studio

È emerso che la somministrazione continua di farmaci inibitori di PDE5 ha effetti positivi sulla cardiomiopatia diabetica e sulla malattia microvascolare (albuminuria, disfunzione erettile, rimodellamento cardiaco) solamente sugli uomini. La progressione della nefropatia diabetica è invece rallentata anche nelle donne.

Questi risultati, seppur limitati nel numero di pazienti e nel tempo, suggeriscono che i farmaci PDE5i, avendo effetti sesso-specifici su diversi tessuti, abbiano un meccanismo d’azione più complesso di quanto si pensasse che dovrà essere investigato ulteriormente.

Dal punto di vista clinico, invece, conoscere la differenza di genere nella risposta alla terapia permette di modularla per costruire strategie di prevenzione del danno più efficaci in entrambi i sessi.

Verso una medicina e ricerca clinica sempre più attenta all’inclusione e parità

“La necessità di una attenta valutazione e considerazione di sesso/genere in medicina, sanità e ricerca è sempre più evidente e riconosciuta. È ormai appurato come sia importante considerare nella ricerca pre-clinica e clinica gli aspetti relativi sia al sesso, cioè quelli di natura più squisitamente biologica (espressione genica sesso-specifica), sia al genere, con riferimento agli aspetti psico-sociali, culturali ed economici che differenziano uomo e donna nella percezione di una determinata società.”

È quanto si legge nella prefazione alle Linee di indirizzo per l’applicazione della Medicina di Genere nella ricerca e negli studi preclinici e clinici approvate dall’Osservatorio dedicato alla Medicina di Genere (MdG) durante la sessione plenaria dell’Istituto Superiore di Sanità che si è tenuta il 17 gennaio 2023.

“Nel corso dei secoli le donne sono state escluse o poco rappresentate negli studi clinici, in quanto considerate non idonee a causa di alcune variabili, in particolare relative al ciclo ormonale. Di conseguenza il genere femminile poteva ricevere diagnosi errate, perdere opportunità di trattamento, ricevere dosi non appropriate di farmaci o, addirittura, ricevere prescrizioni farmacologiche errate” continua il testo, nella parte dedicata alle mancanze e gli errori commessi nella ricerca clinica del passato.

Il documento, redatto dal gruppo di lavoro “Ricerca e innovazione”, contiene un’esamina sui determinanti di sesso e genere e una serie di indicazioni pratiche e concrete per predisporre protocolli di ricerca pre-clinica e clinico-epidemiologica che ne tengano conto. 

Secondo queste linee guida tra i fattori da valutare quando si pianificano studi mirati a valutare le differenze di genere ci sono quelli genetici ed epigenetici, i fattori ormonali, quelli legati allo stile di vita e allo stress, gli aspetti psicologici, la fisiologia del microbiota, i fattori legati al sistema immunitario e all’infiammazione, i fattori ambientali e quelli culturali (vedi tabella 1).

“In assenza di un’adeguata pianificazione degli studi clinici, prevedendo a priori analisi che tengano conto delle differenze derivanti da attributi biologici, ruoli, identità e comportamenti socialmente costruiti di donne e uomini, è molto difficile estrapolare ex-post i risultati ottenuti dall’analisi di dati aggregati.”

La fase di disegno degli studi clinici è perciò fondamentale per garantire una raccolta di dati disaggregati che portino a risultati di qualità che tengano realmente in considerazione le differenze tra i partecipanti agli studi. Ed è, quindi, importante che i ricercatori si confrontino tra loro sulle migliori strategie e i migliori metodi di lavoro per rendere la ricerca clinica sempre più inclusiva.

Per questo motivo l’Osservatorio dedicato alla Medicina di Genere, per la stesura delle linee di indirizzo, ha coinvolto 34 società e associazioni scientifiche accreditate dal Ministero della Salute che a fine novembre 2022 si sono riunite per presentare i progetti di ricerca in corso nei quali si sta applicando concretamente la Medicina di Genere.

Durante questo incontro sono state delineate anche le 10 priorità dell’Osservatorio e delle società scientifiche nell’ottica della medicina di genere. Tra le più importanti ci sono la formazione sul tema, la collaborazione tra i ricercatori e la condivisione dell’esperienza acquisita.

“Nella comunità scientifica cresce la consapevolezza dell’importanza di costruire il futuro della conoscenza biomedica alla luce delle differenze di genere” ha concluso Silvio Brusaferro, Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità, durante l’incontro. “Il lavoro dell’Osservatorio, oltre che a monitorare che avvengano azioni in questa direzione, sarà importante nel creare una base comune di lavoro per la realizzazione concreata della medicina di genere in tutti gli ambiti socio-sanitari in cui questo approccio è in grado di fare la differenza”.