• I risultati di uno studio clinico di Fase II lasciano supporre che l’acido tauroursodesossicolico e il fenilbutirrato di sodio possano rallentare il declino tipico della SLA. È in corso un trial clinico di Fase III per cercare ulteriori conferme su un maggior numero di pazienti.

    Includere le parole “SLA” e “terapia” nella medesima frase può corrispondere allo sforzo compiuto da un funambolo che cammini sospeso nel vuoto senza rete di sicurezza. Infatti, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una delle patologie neurologiche più complesse che la medicina abbia affrontato e non solo perché una “cura” specifica ancora non esiste ma anche in ragione del fatto che gli scienziati di tutto il mondo stanno ancora lavorando alla realizzazione di un modello di malattia che possa esser usato per identificare possibili marcatori di diagnosi e nuove molecole terapeutiche. Nel frattempo, è ragionevole comprendere l’elevata attesa dei malati per una combinazione di farmaci in grado di rallentare la progressione della malattia.

    PHOENIX è l’acrostico ottenuto dalla frase “PHase 3 SOdium PhENylbutyrate and TaurursodIol (UrsodoXicoltaurine)” e riassume perfettamente il contenuto di questo trial di Fase III, randomizzato in doppio cieco, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di acido tauroursodesossicolico e fenilbutirrato di sodio nel rallentamento della progressione della SLA. E se per qualcuno il destino è racchiuso nel nome la speranza è che i risultati di PHOENIX confermino quelli già positivi del trial di Fase II CENTAUR, pubblicati sulla prestigiosa rivista The New England Journal of Medicine.

    “Uno strumento di estrema utilità per valutare l’impatto della SLA sul paziente è dato dalla scala ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale–Revised) il cui punteggio aiuta a valutare la disabilità del malato”

    spiega Nicola Ticozzi, professore di Neurologia presso l’Università degli Studi di Milano e neurologo in forza al Dipartimento di Neurologia di Neurologia e Stroke Unit dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano.

    “Purtroppo, tale punteggio diminuisce progressivamente nel tempo ma i dati dello studio CENTAUR avevano evidenziato come nei pazienti che avevano ricevuto una combinazione di acido tauroursodesossicolico (o taurursodiolo) e fenilbutirrato di sodio i tassi di peggioramento fossero inferiori rispetto a quelli di chi non aveva assunto i due farmaci.

    Lo studio CENTAUR è durato solo 24 settimane ma dall’osservazione dei pazienti nella fase in aperto è stato possibile constatare come coloro che avevano iniziato a prendere i due farmaci mostrassero una miglior sopravvivenza rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo. Inoltre, tale effetto sembra mantenersi nel tempo”.

    Su queste interessanti premesse il cammino di valutazione delle due molecole è proseguito nel trial di Fase III PHOENIX, avviato a fine 2021 e destinato ad arruolare almeno 600 individui con diagnosi di SLA e meno di 24 mesi dall’insorgenza dei primi sintomi. La conclusione dello studio - che sarà condotto in diversi Paesi del mondo fra cui Stati Uniti, Francia, Germania, Belgio, Olanda, Spagna, Portogallo, Svezia, Polonia, Irlanda, Regno Unito e Italia - è prevista per i primi mesi del 2024.

    Gli obiettivi principali consistono nella valutazione dell’efficacia (misurabile come cambiamento nel punteggio della scala ALSFRS-R a 48 settimane dall’arruolamento) e della sicurezza (valutabile con il numero di eventi avversi associati al trattamento) dell’acido tauroursodesossicolico e del fenilbutirrato di sodio. “Il fenilbutirrato di sodio agisce a livello del reticolo endoplasmatico  mentre il taurursodiolo svolge la sua azione principalmente a livello dei mitocondri”, chiarisce Vincenzo Silani, professore ordinario di Neurologia all’Università degli Studi di Milano e Direttore del Dipartimento di Neurologia e del Laboratorio di Neuroscienze dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano.

    "Esiste una sorta di triangolazione tra il reticolo endoplasmatico, l’apparato di Golgi e i mitocondri

    Quest’ultimi rappresentano la componente energetica della cellula, mentre il reticolo endoplasmatico e l’apparato di Golgi sono strutture  fondamentali per il metabolismo di una serie di sostanze.

    Oggi ci si sta rendendo conto che questo ‘triangolo metabolico’ è coinvolto nella patogenesi di diverse malattie neurodegenerative come la SLA, perciò trial clinici come PHOENIX puntano a studiare l’impatto di molecole con una precisa azione metabolica sulla progressione della malattia”.

    La SLA è una malattia a carattere progressivo e interessa il primo e il secondo motoneurone, producendo una inarrestabile perdita delle cellule nervose nelle corna anteriori del midollo spinale, nei nuclei motori del tronco dell’encefalo e nella corteccia cerebrale motoria, causando a ipostenia e ipotrofia muscolare e, progressivamente, a difficoltà motorie crescenti. La malattia giunge anche a colpire anche la muscolatura che controlla la parola, la deglutizione e, infine la respirazione. Attualmente, la Comunità scientifica è impegnata nella ricerca di una cura risolutiva per questa malattia - anche nota come morbo di Lou Gehrig dal nome del celebre giocatore di baseball che ne fu colpito negli anni Trenta del secolo scorso - ma, come osserva il prof. Silani, “nel frattempo il rallentamento delle curve di progressione rappresenta un risultato significativo poiché le capacità di compensazione dell’organismo possono avviare anche un recupero”.

    Una delle ipotesi proposte per spiegare la morte dei motoneuroni è che al loro interno si formino degli aggregati di proteine insolubili. Nel caso della SLA è stata osservata la precipitazione nei motoneuroni della proteina TDP-43: non è ancora chiaro se questa rappresenti la causa di malattia o la conseguenza di qualcosa che non va all’interno della cellula ma è indubbio come essa danneggi i motoneuroni.

    “In condizioni normali la precipitazione della proteina TDP-43 viene impedita da una serie di processi biologici che coinvolgono il reticolo endoplasmatico”, conclude Ticozzi. “Così, il fenilbutirrato di sodio aumenta la produzione di altre proteine chiamate heat-shock proteins, che, interagendo con TDP-43, le impediscono di formare gli aggregati all’interno della cellula. Parallelamente, il taurursodiolo migliora il funzionamento del mitocondrio e migliora il bilancio energetico del motoneurone. Sono due molecole che agendo su bersagli diversi a livello cellulare impediscono la formazione di aggregati di TDP-43”.

    Dal momento che il trial PHOENIX è tuttora in corso, non è possibile sapere se l’effetto complementare di queste sostanze sarà confermato nella popolazione di studio ma l’arruolamento sta proseguendo e presto saranno disponibili nuovi aggiornamenti.

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