• Oligonucleotidi antisenso (ASO) ma anche terapia genica e altre molecole attualmente in fase di studio, alcune delle quali per somministrazione orale. Ne parla la dott.ssa Caterina Mariotti (Milano).

  • Negli Stati Uniti è in corso uno studio clinico di Fase I/II che, se la sicurezza e la tollerabilità del prodotto saranno confermate, nel giro di alcuni anni potrebbe tradursi in una risposta concreta alla malattia.

  • Avviata a Roma la sperimentazione clinica multicentrica, in doppio cieco e controllata con il placebo per valutare sicurezza ed efficacia della terapia genica PF-06939926.

  • Dalla modulazione dei percorsi metabolici nei quali è coinvolta la fratassina, alla terapia genica per incrementarne la sintesi: le tante opzioni allo studio

    Rispetto ad altre patologie, quelle che interessano il sistema nervoso spesso hanno una genesi difficile da spiegare. Per alcune di esse mancano opportuni modelli di studio mentre i meccanismi patologici di altre vengono illustrati con delle ipotesi: è il caso dell’atassia di Friedreich, un disturbo del movimento a trasmissione autosomica recessiva dovuto alla mancanza della proteina fratassina. I ricercatori stiano ancora cercando di comprendere dettagliatamente la funzione della fratassina, si sa con certezza che rientra nel gruppo delle proteine mitocondriali ed è implicata nell’omeostasi del ferro. Per tentare di lenire i sintomi della malattia si è quindi cercato di migliorare la funzionalità mitocondriale. Ma quali sono le altre opzioni di ricerca in atto?

    MIN-102 - LERIGLITAZONE

    Il sito della Friedreichs Ataxia Research Alliance (FARA) ha pubblicato un grafico con lo stadio di avanzamento di tutte le terapie sperimentali e una di queste si basa sul ruolo dei recettori attivati da proliferatori perossisomiali (PPAr), particolari molecole i cui ligandi sono associati a varie funzioni, fra cui il catabolismo degli acidi grassi. 

    Secondo quanto riportato su FARA, il PPAr-gamma è un fattore trascrizionale con un ruolo determinante nella funzionalità e nella biogenesi dei mitocondri, oltre che nell’accumulo di acidi grassi, nel metabolismo energetico e nella risposta antiossidante. La biotech spagnola Minoryx Therapeutics ha molto investito su questo versante di ricerca.

    Pertanto, lo studio clinico FRAMES di Fase II è stato sviluppato allo scopo di testare l’efficacia e la sicurezza del Leriglitazone (MIN-102) un’agonista orale di PPAr-gamma la cui efficacia era stata stabilita sull’adrenoleucodistrofia legata all’X (ALD-X) i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine. Negli studi in vitro è stato possibile osservare una riduzione del processo infiammatorio a danno dei nervi con miglioramento della funzione mitocondriale. Tali risultati si sono confermati anche negli studi in vivo con miglioramento dei sintomi motori negli esemplari di topo affetti da ALD-X.

    Su questa base gli scienziati hanno esteso l’utilizzo del Leriglitazone all’atassia di Friedreich con uno studio di Fase II. Una recente pubblicazione sulla rivista Neurobiology of Disease dimostra che il Leriglitazone aumenta i livelli di fratassina, proteggendo i neuroni dal processo degenerativo e migliorando la funzionalità mitocondriale. 

    Entusiasta del risultato Minoryx Therapeutics sta, dunque, lavorando alla progettazione di un trial clinico di Fase III.

    DIMETIL FUMARATO

    Da una ricerca apparsa sulla rivista Human Molecular Genetics è, invece, stato sottolineato il ruolo del dimetil-fumarato nell’aumentare la funzionalità dei mitocondri e l’espressione genica mitocondriale della fratassina in un modello murino di atassia di Friedreich. Il dimetil-fumarato è un farmaco già approvato per il trattamento della sclerosi multipla e potrebbe svolgere un importante ruolo agendo sull’attivazione del fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) che, come si è già visto (LINK ARTICOLO 1) protegge la cellula dallo stress ossidativo.

    CTI-1601

    Dal momento che l’atassia di Friedreich è dovuta alla perdita di funzione del gene per la fratassina, e quindi alla carenza dell’omonima proteina, si cercano i modi per aumentarne la concentrazione nei mitocondri. Uno di questi consiste nel ricorrere al cosiddetto transattivatore trascrizionale TAT, scoperto nel virus dell’HIV, e in grado di trasportare le proteine all’interno delle membrane cellulari. Attualmente risulta in corso (negli Stati Uniti) uno studio di Fase I che valuti la sicurezza e la tollerabilità di un tale sistema per aumentare la concentrazione di fratassina all’interno dei mitocondri.

    ETRAVIRINA

    Perché mai un farmaco usato per il trattamento dell’HIV è considerato un potenziale trattamento dell’atassia di Friedreich? Secondo i dati di uno studio italiano da poco pubblicato sulle pagine della rivista Movement Disorders https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.27604 l’etravirina, un inibitore della trascrittasi inversa dell’HIV-1, è in grado di aumentare i livelli di fratassina nelle cellule ottenute dalla pelle (fibroblasti) e dal sangue (linfoblasti) di alcuni pazienti.

    FAEST1 è uno studio clinico di Fase II, non controllato con placebo, che punta a verificare la capacità dell’etravirina di aumentare in modo indiretto la funzione neuromuscolare”, osserva il dott. Andrea Martinuzzi, neurologo e responsabile del Servizio di Neuroriabilitazione presso lIRCCS Eugenio Medea di Conegliano (TV).

    “Abbiamo arruolato circa 30 pazienti, di età compresa tra 10 e 40 anni, affetti da atassia di Friedreich di diverso grado a cui sono stati somministrati in modo randomizzato due dosaggi, da 200 e 400 mg, di etravirina, della quale è nota la capacità di aumentare la traduzione dell’RNA messaggero della fratassina” 

    Obiettivo primario dello studio è quello di verificare l’aumento della capacità aerobia misurata con metabolometro (consumo di O2 sotto sforzo incrementale). “Attualmente, tutti i pazienti previsti sono stati inseriti nello studio che si concluderà entro gennaio del prossimo anno”, aggiunge Martinuzzi. “Solo a quel punto sarà possibile raccogliere i dati di efficacia e capire se questa molecola meriti o meno ulteriori e più strutturati percorsi di valutazione”. Per ora i dati disponibili sono riferiti alla tollerabilità che sembra molto buona sia sotto il profilo clinico che ematochimico. 

    FAEST1 è una sperimentazione sostenuta da un gruppo di Associazioni italiane e straniere. 

    RESVERATROLO

     

    Tra gli studi imperniati su molecole dalle proprietà antiossidanti c’è quello dedicato al Resveratrolo, un composto naturalmente presente nella buccia dei chicchi d’uva che serve alle piante per difendersi dall’attacco dei patogeni. Uno studio clinico di Fase II, in corso in Australia, sta valutando l’efficacia e la sicurezza di questa sostanza in pazienti con atassia di Friedreich.

    DT-216 GeneTAC e OLIGONUCLEOTIDI

    Ulteriore sistema per incrementare la produzione di fratassina è quello proposto da Design Therapeutics che ha testato in uno studio clinico di Fase I l’azione della molecola sperimentale DT-216, progettata per prendere di mira le mutazioni che provocano l’espansione della tripletta GAA, tipica di questa malattia. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e i livelli di fratassina ottenuti con la somministrazione per via endovenosa di dosi crescenti di DT-216 in pazienti adulti affetti dalla patologia. 

    Il principio richiama quello degli oligonucleotidi antisenso (ASO), una categoria di farmaci già impiegata con successo per il trattamento di patologie come l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA), attualmente in fase di valutazione anche per l’atassia di Friedreich.

     

    TERAPIA GENICA

    Non si può concludere la pagina delle ricerche in corso contro questa forma di atassia recessiva senza citare la terapia genica, grazie alla quale è possibile fornire allorganismo una copia corretta del gene difettoso. Nel caso dell’atassia di Friedreich la terapia genica in fase di valutazione è quella proposta da Lexeo Therapeutics, con uno studio clinico mirato al miglioramento della cardiomiopatia di Fase I/IIin avvio negli Stati Uniti su 10 pazienti.

    “Il panorama delle proposte di ricerca per una terapia contro l’atassia di Friedreich appare molto variegato”

    conclude la dott.ssa Caterina Mariotti dellUnità di Genetica Medica e Neurogenetica presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. “Sono allo studio diversi  tipi di molecole per aumentare i livelli di fratassinaDiversi farmaci sono arrivati alla sperimentazione sui pazienti molto rapidamente in quanto già testati in altre patologie. Di essi erano già noti dati relativi al dosaggio, tollerabilità e sicurezza. Altri, invece, sono ancora in fase di studio preclinico e non sono ancora entrati nel percorso della sperimentazione sull’uomo. Si stanno provando varie soluzioni, con razionale diverso, e speriamo che presto si possa contare su strategie terapeutiche efficaci da proporre ai malati”. 

  • Sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) i risultati preliminari di uno studio clinico di fase III che valuta l’efficacia e la sicurezza di valoctocogene voxaparvovec, una terapia genica sviluppata dalla casa farmaceutica Biomarin Pharmaceutical per l’emofilia A grave. Secondo le conclusioni tratte nell’articolo Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A questa terapia aumenta la produzione endogena del fattore VIII della coagulazione e riduce significativamente i sanguinamenti spontanei.

    L’emofilia A è una patologia genetica causata dalla mancata o ridotta produzione del fattore VIII della coagulazione, dovuta alla mutazione di un gene localizzato sul cromosoma X. La carenza di questo fattore determina una diminuita o assente capacità di coagulazione del sangue che si manifesta con sanguinamenti spontanei, talvolta dolorosi, soprattutto al livello delle articolazioni e dei muscoli. L’emofilia viene considerata grave quando la produzione del fattore VIII è inferiore all’1% rispetto a quella degli individui sani.

    La malattia viene generalmente trattata con infusioni intravenose profilattiche di fattore VIII che sopperiscono alla sua mancata produzione interna. Le infusioni vengono effettuate due o tre volte alla settimana e non sempre sono efficaci a ridurre il sanguinamento. Per questi due motivi i pazienti con emofilia A grave possono subire un peggioramento della qualità della vita da non sottovalutare.

    L’obiettivo della ricerca farmaceutica è quindi quello di produrre una terapia in grado di ridurre i sanguinamenti spontanei con il minor numero di somministrazioni possibili.

    Nello studio di fase III Single-Arm Study To Evaluate The Efficacy and Safety of Valoctocogene Roxaparvovec in Hemophilia A Patientscon codice identificativo NCT03370913, i ricercatori indagano l’efficacia di valoctocogene roxaparvovec nel ridurre i sanguinamenti nei pazienti con emofilia A grave.

    Valoctocogene roxaparvovec è una terapia genica sperimentale che prevede una singola somministrazione. È volta a modificare il DNA del paziente emofilico con l’introduzione, tramite vettore adenovirale, del gene sano per il fattore VIII al posto di quello mutato, allo scopo di eliminare la causa della malattia alla base.

    Disegno e obiettivi dello studio

    La sperimentazione clinica vede il coinvolgimento di 124 pazienti maschi, maggiorenni, con una diagnosi di emofilia A grave. Sono stati reclutati in 48 centri clinici nel mondo, tra i quali uno italiano: il Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

    Tutti i partecipanti hanno ricevuto la singola somministrazione di valoctocogene roxaparvovec e attualmente sono in fase di follow-up.

    Valoctogene roxaparvovec è già stato valutato con successo nei precedenti studi clinicidi fase I e II. Nella fase III l’obiettivo primario è quello di studiare la quantità di fattore VIII prodotto dai pazienti dopo un anno dalla somministrazione della terapia.

    Altri obiettivi prevedono la valutazione, sempre a un anno, della necessità di infusioni profilattiche di fattore VIII e il numero dei sanguinamenti. Inoltre, nei prossimi anni verranno tenuti sotto controllo gli eventuali effetti avversi di lungo termine.

    Risultati

    I ricercatori riportano nell'articolo che ad un anno dalla somministrazione di valoctocogene roxaparvovec il 90% dei pazienti ha ottenuto una riduzione dei sanguinamenti e l’88% un aumento della produzione endogena del fattore VIII con una conseguente minore necessità di iniezioni profilattiche. In questo periodo tutti i pazienti hanno avuto almeno una reazione avversa, tra le quali mal di testa (38%), nausea (37%) e aumento dei livelli di aspartato aminotrasferasi (35%). 22 pazienti su 134 hanno avuto reazioni gravi.

    Questi risultati preliminari sono promettenti ma lo studio clinico è tuttora in corso. La sperimentazione clinica, iniziata a dicembre 2017, dovrebbe concludersi entro il novembre 2024. Al momento è stato già raggiunto il numero di pazienti previsto e non se ne accettano ulteriori. Nel frattempio, sulla base di questi incoraggianti risultati, l'azienda ha presentato una domanda di autorizzazione all'immissione in commenrcio che sarà valutata dall'EMA (Agenzia Europea del Farmaco). 

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