COSA È IL TUMORE DEL POLMONE?

Il cancro primario del polmone ha origine nelle cellule che rivestono i bronchi e parti del polmone e si distingue in due tipi principali differenti tra loro per l’aspetto caratteristico delle cellule al microscopio: il tumore del polmone a piccole cellule (SCLC - small cell lung cancer) (circa il 15% dei casi) e il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC - non small cell lung cancer), che  è considerato il tipo più comune. In Europa, il carcinoma del polmone è la seconda tipologia di cancro più comune negli uomini (dopo quello della prostata) e la terza più comune nelle donne (dopo mammella e colon-retto). È più diffuso nei Paesi sviluppati e il tabagismo è considerato un fattore di rischio primario. Secondo una stima del 2018, in Europa, i nuovi casi diagnosticati di cancro del polmone risulta superiore a 470.000, di cui 312.000 nuovi casi fra gli uomini e 158.000 nuovi casi nelle donne. In Europa, la mortalità per tumore del polmone si è ridotta negli uomini, ma è in aumento nelle donne. Questo dato riflette una preoccupante differenza nelle tendenze dell’abitudine al fumo tra i sessi.

A CHE ETÀ CI SI AMMALA DI TUMORE AL POLMONE?

La maggior parte dei casi di cancro del polmone viene diagnosticata in pazienti di età pari o superiore a 65 anni e l’età mediana al momento della diagnosi è di 70 anni.

QUALI SONO I FATTORI DI RISCHIO: PERCHÉ CI SI AMMALA?

I fattori di rischio sono condizioni che possono aumentare la probabilità di sviluppare un cancro, ma non causano necessariamente la sua insorgenza. Mentre l’assenza di fattori di rischio comunque non esclude la possibilità di sviluppare la malattia.

Il fumo di sigaretta è, in assoluto, il principale fattore di rischio per insorgenza del tumore del polmone. In Europa, il tabagismo è la prima causa di tumore polmonare negli uomini per il 90% dei casi e per l’80% dei casi nelle donne. Da mettere in risalto che è più rischioso perseverare per anni senza sosta con la pratica del fumo che fumare un numero elevato di sigarette al giorno, pertanto l’interruzione drastica del fumo può ridurre il rischio di sviluppare il cancro del polmone in misura maggiore che la diminuzione del numero di sigarette utilizzate.

Altri fattori di rischio, che devono allertare le persone che si riconoscono in queste condizioni sono:

• L’esposizione a livelli eccessivamente elevati di radon per contaminazione ambientale o contatto professionale (minatori)
• La suscettibilità genetica o predisposizione del proprio corredo genetico allo sviluppo del tumore che può essere aumentata dalla scorretta pratica del fumo di tabacco
• L’esposizione inconsapevole a inquinanti domestici e ambientali, quali asbesto e arsenico.

É POSSIBILE FARE SCREENING E PREVENZIONE PER IL TUMORE AL POLMONE?

Oltre alle campagne di sensibilizzazione mirate alla cessazione del fumo, partirà a breve in Italia un programma di prevenzione e monitoraggio del tumore del polmone in 18 centri clinici facenti parte del programma RISP (Rete Italiana Screening Polmonare). In questi, sarà utilizzata la TC spirale (una nuova tipologia di tomografia computerizzata a basso dosaggio) quale metodo di prevenzione secondaria per il tumore polmonare.

QUALI SONO I SINTOMI INIZIALI DEL TUMORE AL POLMONE?

La comparsa di sintomi quali tosse persistente, infezioni polmonari senza risoluzione o recidivanti, affanno, raucedine (abbassamento della voce), dolore persistente al torace o alla spalla o presenza di sangue nell’espettorato (catarro), inducono al sospetto diagnostico di un tumore al polmone. A completare le possibili manifestazioni della malattia sono sintomi aspecifici quali febbre, inappetenza, calo del peso non giustificato e senso di estrema stanchezza.

COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI DEL TUMORE POLMONARE?

Dopo l’esame clinico se sussiste il sospetto lo specialista programma una radiografia e/o una tomografia computerizzata (TC), come anche analisi con altre tecniche quali PET/TC o la risonanza magnetica (RM), per valutare dov’è localizzata o quanto è estesa una eventuale massa tumorale.

A seguire, verrà effettuato il prelievo di un campione del tessuto malato e l’esame bioptico, che serve per analizzare e studiare il tumore e permette ai medici di valutare il migliore trattamento per lo specifico tumore del paziente

QUALI SONO LE TERAPIE DISPONIBILI?

Il trattamento che viene somministrato dipende dal tipo di cancro, dallo stadio di avanzamento della malattia e dallo stato generale di salute del paziente che, insieme al suo medico di riferimento, prenderà una decisione sulle varie opzioni terapeutiche possibili, tra cui anche l’eventuale partecipazione a studi di tipo sperimentale.

Negli ultimi anni sono stati fatti passi fondamentali per il tumore del polmone. Il significativo miglioramento delle tecniche diagnostiche (radiologiche e interventistiche), delle tecniche chirurgiche e radioterapiche, come anche l’introduzione della profilazione molecolare e della medicina di precisione nonché l’introduzione dell’immunoterapia come strategia di cura, rappresentano elementi cardine per la cura del paziente affetto da cancro al polmone.

A CHI MI POSSO RIVOLGERE? QUALI SONO LE STRUTTURE DI RIFERIMENTO?

È importante che i pazienti vengano coinvolti nel processo decisionale terapeutico poiché sono disponibili trattamenti diversi e, grazie alla ricerca e ai traguardi raggiunti negli ultimi anni, i pazienti hanno la possibilità di scegliere la terapia che risponde alle loro necessità e che rispecchia ciò che è importante per loro.

Il tumore polmonare è una malattia complessa che richiede un’assistenzamultispecialistica del paziente con Radiologi, Pneumologi, Anatomo patologi e Biologi molecolari, Oncologi, Radioterapisti, Chirurghi toracici e Psiconcologi che in vari momenti della cura gravitano attorno a lui. Per questo esistono delle strutture oncologiche di riferimento che assicurano una completa presa in carico del paziente.

La sezione è stata sviluppata con il contributo non condizionante di

La sperimentazione clinica, di fase 1-2  è attiva a Napoli, Roma e Forlì

A partire già da ora 255 persone con una diagnosi confermata di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), ad esclusione di quelli che lo manifestano al sistema nervoso centrale, potranno partecipare ad una sperimentazione clinica di fase 1 / 2 che prevede l’impiego di triple combinazioni di diversi anticorpi monoclonali. Il trial clinico sarà attivato in 20 diversi centri nel mondo, tre dei quali si trovano in Italia: a Napoli, Roma e Forlì. Lo studio sperimentale denominato “An Investigational Study of Immunotherapy Combinations in Participants With Solid Cancers That Are Advanced or Have Spread” promosso da Bristol-Myers Squibb, ed è di tipo non randomizzato e aperto (non in cieco). Significa che non viene effettuato alcun mascheramento, quindi tutte le parti in causa ( da medici a pazienti) sono a conoscenza dei trattamenti somministrati, e che l'assegnazione ai differenti bracci di trattamento viene decisa e gestita dal clinico. 

Lo scopo di questo studio di fase 1-2 è dimostrare la sicurezza e l'attività preliminare con triple combinazioni di Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) o in combinazione con Nivolumab e Ipilimumab (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale) nei tumori maligni avanzati in persone che non hanno mai ricevuto un trattamento immunoterapico o lo hanno ricevuto per specifici tipi di tumori.

IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO

L’approccio terapeutico per i partecipanti prevede un trattamento immunoterapico con anticorpi monoclonali. Lo studio clinico è stato organizzato in modo che i pazienti vengano divisi in due gruppi sperimentali in cui vengono somministrati farmaci immunoterapici di tipologia o con modalità differenti:

- Il Gruppo Sperimentale A, include le persone trattate con Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) in dose e giorni specificati.

- Il Gruppo Sperimentale B, include i pazienti trattati con Relatlimab, Nivolumab e Ipilimumab (BMS-734016) (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale), tutti farmaci immunoterapici, in dose e giorni specificati dal protocollo clinico.

ECCO CHI PUO’ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere condotto nel modo migliore, sono previsti dei parametri clinici per individuare tra i pazienti quelli che hanno caratteristiche adatte al trattamento sperimentale. Queste caratteristiche di idoneità del partecipante sono definite in modo tecnico “criteri di inclusione ed esclusione”.

Per poter partecipare alla ricerca occorre dunque che ci siano questi requisiti (criteri di inclusione):

• Conferma istologica o citologica di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), con malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Tessuto tumorale disponibile per l'analisi dei biomarcatori
• Valutazione generale delle condizioni di salute secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1: Paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

Ci sono però anche delle situazioni che non permettono di partecipare a questo specifico studio e sono le seguenti (criteri di esclusione):

• Persone con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale (SNC) o con il SNC come unico sito di malattia attiva
• Storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite
• Persone con pregressa malignità attiva nei 2 anni precedenti ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati curati, come il cancro della pelle a cellule basali o squamose
• Persone con encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato

Questi sono solo alcuni dei principali requisiti richiesti, ma come ogni studio clinico le caratteristiche da valutare sono numerose e saranno i medici che conducono la sperimentazione a valutare singolarmente i casi in considerazione degli altri criteri di inclusione o esclusione definiti dal protocollo.

GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO

Essendo una fase di studio clinico precoce, principalmente si valuteranno parametri legati alla sicurezza oltre che alla risposta. In primo luogo verranno valutati i seguenti parametri:

1. Numero di anomalie dei test clinici di laboratorio [Tempo: circa 4 anni]
2. Numero di eventi avversi (AE) [Tempo: circa 4 anni]
3. Numero di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: circa 4 anni]
4. Numero di eventi avversi che soddisfano i criteri di tossicità dose-limitante (DLT) definiti dal protocollo [Tempo: fino a 6 settimane]
5. Numero di eventi avversi che portano all'interruzione [Tempo: circa 4 anni]
6. Numero di eventi avversi che portano alla morte [Tempo: circa 4 anni]
7. Tasso di risposta obiettiva (ORR) [Lasso di tempo: circa 4 anni]
8. Tasso di controllo della malattia (DCR) [Tempo: circa 4 anni]
9. Durata mediana della risposta (mDOR) [Tempo: circa 4 anni]

Parametro di tipo secondario:

1. Sopravvivenza senza progressione (PFS) [Tempo: fino a 4 anni]

DOVE RIVOLGERSI IN ITALIA(aggiornamento 1 settembre 2022)

Napoli

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale

U. O. C. Melanoma-Immunoterapia Oncologica, Terapie Innovative
80131, Via M. Semmola – Telefono 081 5903752 

Accetta partecipanti in questo momento

Roma

Istituto Tumori Regina Elena

Oncologia Medica 2
Via Elio Chianesi 53, 00144, Telefono 06 52661

Posto che non accetta partecipanti in questo momento

Forlì (Meldola)

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST IRCCS

Via P. Maroncelli 40
47014, Telefono 0543 739100

Accetta partecipanti in questo momento

ULTERIORI RIFERIMENTI UTILI DELLO STUDIO

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com (LINK)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT03459222.html

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT03459222. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2018-000058-22 (Numero EudraCT); CA224-048 (codice aziendale).

La data di completamento finale della ricerca è stimata per il 1 luglio 2024.

Per chi ha un tumore al polmone non a piccole cellule al primo stadio e operabile con la chirurgia è ora possibile partecipare, presso 3 strutture ospedaliere italiane, ad uno studio clinico per la valutazione del trattamento con chemioterapia e farmaco immunoterapico “adiuvante”. La terapia “adiuvante” è una cura farmacologica che viene effettuata prima e dopo l’intervento chirurgico di rimozione del tumore con l’obiettivo di migliorare il risultato terapeutico.

Lo studio clinico di fase III denominato “A Study of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Nivolumab Versus Neoadjuvant Chemotherapy Plus Placebo, Followed by Surgical Removal and Adjuvant Treatment With Nivolumab or Placebo for Participants With Surgically Removable Early Stage Non-small Cell Lung Cancer” è registrato con codice NCT04025879 ed è in fase di accettazione dei pazienti. Lo studio clinico è sostenuto da Bristol-Myers Squibb.

IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO

In questa sperimentazione clinica si studia il trattamento chemioterapico con farmaco Nivolumab prima dell’intervento chirurgico, e per questo detto “trattamento neoadiuvante” e si studia il trattamento con lo stesso farmaco anche dopo la rimozione del tumore da parte dei medici, e per questo detto “trattamento adiuvante”. Nel trial clinico è incluso il gruppo di pazienti di controllo a cui verrà somministrato un placebo, cioè una sostanza inerte che non ha alcun effetto.

Il Nivolumab, è un farmaco immunoterapico che agisce inibendo PD-1 e stimolando le cellule del sistema immunitario a sviluppare una risposta contro le cellule del tumore.

Lo studio clinico è di tipo randomizzato e a doppio cieco. La randomizzazione è un processo che, in modo totalmente casuale, assegna i partecipanti dello studio al gruppo sperimentale o a quello di controllo, inoltre lo studio è in doppio cieco, ragion per cui sia il paziente che il clinico osservatore non sono a conoscenza del trattamento ricevuto e somministrato.

I DUE GRUPPI DI TRATTAMENTO

Il protocollo terapeutico prevede due gruppi di trattamento a cui il paziente può essere assegnato: il gruppo Sperimentale e il gruppo di Controllo.

Nel Gruppo Sperimentale, i pazienti sono sottoposti a trattamento chemioterapico neoadiuvante con Nivolumab (farmaco immunoterapico) seguito da rimozione chirurgica del tumore e successivo trattamento adiuvante con Nivolumab.

Il Protocollo Sperimentale prevede la somministrazione di:

• Farmaco Immunoterapico: Nivolumab - Opdivo, BMS936558 - (specifico dosaggio in specifici giorni)
• Farmaci Chemioterapici (specifico dosaggio in specifici giorni):
• Carboplatino
• Cisplatino
• Paclitaxel
• Pemetrexed
• Docetaxel

Nel Gruppo di controllo(con Placebo) i pazienti sono sottoposti a trattamento chemioterapico neoadiuvante con Placebo seguito da rimozione chirurgica del tumore e trattamento adiuvante con Placebo.

Il Protocollo di controllo in questo caso prevede la somministrazione di farmaci chemioterapici (specifico dosaggio in specifici giorni):

• Carboplatino
• Cisplatino
• Paclitaxel
• Pemetrexed
• Placebo
• Docetaxel

PER POTER PARTECIPARE

Possono prendere parte a questa sperimentazione le persone che rispettano i criteri di seguito elencati, sempre previa valutazione dei medici, che oltre a verificare i parametri possono e devono aiutare a comprendere il percorso terapeutico migliore per ogni singolo caso.

I criteri che delineano la possibilità di partecipare allo studio, tecnicamente definiti di inclusione e di esclusione sono:

Criteri di Inclusione

• Persone dai 18 anni in su e senza distinzione di genere con:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIA (> 4 cm) a IIIB (T3N2) sospetto o confermato istologicamente con malattia ritenuta operabile chirurgicamente

• Cancro dove non è presente nessuna metastasi cerebrale

• Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico per NSCLC

• Capacità di fornire tessuto tumorale chirurgico o bioptico per biomarcatori

• Valutazioni generali delle condizioni di salute secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1: Paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

Criteri di esclusione

• Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta
• Positività ad uno o più dei seguenti virus: virus dell'epatite B, dell'epatite C o dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Partecipanti che hanno già ricevuto trattamento antitumorale incluso trattamento citotossico, IO, agenti mirati o radioterapia per NSCLC
• Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla co-stimolazione dei linfociti T o alle vie del checkpoint

Oltre a questi principali requisiti, ci sono ulteriori criteri definiti dal protocollo di cura che i medici dovranno valutare.

GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO CLINICO

In questo tipo di studio clinico, verranno valutati i seguenti parametri:

In primo luogo la sopravvivenza libera da eventi (EFS). In questo studio l’EFS viene valutata con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) (Lasso di tempo: 5 anni dalla randomizzazione)

Altre valutazioni dello studio sperimentale:

• Sopravvivenza complessiva (OS) (Lasso di tempo: fino a 5 anni dalla randomizzazione)
• Tasso di risposta patologica completa (pCR) valutato con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Pathology Review, BIPR) (Tempo: al momento dell'intervento chirurgico, tra la settimana n. 12 e la settimana n. 18]
• Tasso di risposta patologica maggiore (MPR) valutato con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Pathology Review, BIPR) (Intervallo di tempo: fino a 8 settimane dopo il completamento della chirurgia neoadiuvante, settimana di studio n. 22)
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) (Tempo: fino a 80 settimane)
• Incidenza di eventi avversi (AE) (Tempo: fino a 80 settimane)

PRESSO QUALI CENTRI RIVOLGERSI IN ITALIA

In Italia ci sono 3 centri che al momento consentono di prendere parte a questo studio clinico:

PARMA

Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
Oncologia Medica , V. A. Gramsci 14
Parma, 43126, Italy

Centralino: 0521.702111 – 0521.703111

ID SPERIMENTAZIONE: CA209-77T

Centro che accetta partecipanti in questo momento

MILANO

Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico 
Via della Commenda 19
Milano, 20122 , Italy

RECAPITI DEL CENTRO:
Claudia Maria Regina Bareggi   |   +390255032556

ID SPERIMENTAZIONE: CA209-77T

Centro che accetta partecipanti in questo momento

FORLÌ

Istituto Tumori della Romagna IRST IRCCS
Via P. Maroncelli 40
Meldola, 47014,

RECAPITI DEL CENTRO:
Angelo Delmonte   |   +390543739100

ID SPERIMENTAZIONE: CA209-77T

Centro che accetta partecipanti in questo momento

ULTERIORI SPECIFICHE

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com (LINK)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito dell’azienda BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT03459222.html

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT04025879.  Altri numeri identificativi dello studio sono: CA209-77T e 2019-000262-38 (Numero EudraCT).

Il termine dello studio è previsto per il 30 Settembre 2024.

Da Torino a Catania sono 6 i centri disponibili per i pazienti al IV Stadio o recidivanti

Per le persone affetta da un Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B o malattia recidivante, è ora possibile partecipare ad uno studio clinico con combinazioni di farmaci biologici.

Dal Nord al Sud d’Italia sono infatti 6 le strutture ospedaliere che hanno attivato lo studio denominato “A Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)” e che prevede la partecipazione di 520 persone coinvolte in tutto il mondo, con 113 centri clinici complessivamente a disposizione.

Lo scopo dello studio è capire se un utilizzo combinato dei due farmaci biologici, Nivolumab più Relatlimab, aggiunti alla chemioterapia standard a base di platino, possa dar luogo ad una maggiore risposta delle cellule T e se questo possa portare ad una maggiore sopravvivenza libera da malattia.

IL TRATTAMENTO: IN COSA CONSISTE?

Questo studio clinico di fase II è di tipo randomizzato e a triplo cieco. La randomizzazione  è una tecnica che permette ai partecipanti di avere la stessa probabilità di essere assegnati al braccio sperimentale o a quello di controllo, inoltre lo studio è a triplo cieco, ragion per cui nessuno tra paziente, somministratore della terapia e ricercatore osservatore è a conoscenza del trattamento ricevuto, somministrato e valutato. La modalità triplo cieco risulta essere il metodo migliore per ottenere risultati il più veritieri possibili e meno falsati da altri effetti confondenti.

Il trattamento antitumorale con farmaci chemioterapici in doppietta per via endovenosa attualmente rappresenta la principale scelta terapeutica per il NSCLC in stadio IV.

L’utilizzo in combinazione dei due farmaci immunoterapici Nivolumab (anti-PD-1) e Relatlimab (anti-LAG-3) potrebbe determinare un aumento dell'attivazione delle cellule T rispetto all'attività di uno dei due anticorpi da solo, ed è questo che la sperimentazione cercherà di verificare.

I GRUPPI SPERIMENTALI

Il protocollo terapeutico prevede due gruppi sperimentali e due fasi di trattamento.

Nella FASE 1

Il Gruppo Sperimentale A,viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 1 con la doppietta chemioterapica a standard base di platino (PDCT).

Il trattamento chemioterapico standard si basa su una doppietta (due farmaci), composta da sali di platino (cisplatino o carboplatino), a cui si associa un secondo farmaco, scelto tra  pemetrexed,  paclitaxel o nab-paclitaxel. Sono terapie che si somministrano in vena.

Il Gruppo Sperimentale B, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 con la doppietta chemioterapica a base di platino (PDCT) come sopra.

Nella FASE 2

Il Gruppo Sperimentale C, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 o 1 (scelta in base all’andamento della prima fase) con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra descritta.

Il Gruppo di Controllo, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Placebo con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra riportata.

ECCO CHI PUÒ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere svolto nel modo migliore, i partecipanti devono possedere dei requisiti adatti al trattamento terapeutico, ragion per cui, anche con l’aiuto del medico curante, i pazienti devono essere valutati idonei secondo dei parametri definiti dagli addetti ai lavori “criteri di inclusione ed esclusione”. In questo studio sperimentale possono partecipare le persone con:

Criteri di Inclusione

- Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B (come definito dall’8° congresso dell’Associazione internazionale per lo studio della classificazione del carcinoma polmonare) o malattia recidivante in seguito a terapia multimodale per malattia localmente avanzata

- Valutazione generale delle condizioni di salute del paziente secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 confermata prima della randomizzazione: paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

- Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risorse di risonanza magnetica (RM) in base ai criteri di valutazione della risposta nel tumore solido nella versione 1.1 (RECIST 1.1)

- Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico (compreso gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e gli inibitori della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) somministrati come terapia primaria per malattia in stadio avanzato o metastatica)

Criteri di esclusione

- Persone con EGFR, di ALK, di ROS-1 o mutazioni note del proto-oncogene B del fibrosarcoma rapidamente accelerato (BRAF V600E) sensibili alla terapia mirata disponibile

- Persone con metastasi del Sistema Nervoso Centrale non trattate

- Persone con metastasi leptomeningee (meningite carcinomatosa)

- Persone con tumore maligno concomitante che richiede trattamento o anamnesi di precedente tumore maligno attivo entro 2 anni prima della partecipazione (ovvero, i partecipanti con anamnesi di pregressa neoplasia maligna sono idonei se il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il partecipante non presenta evidenza di malattia)

- Chi è stato sottoposto ad un precedente trattamento con farmaci anti PD-1, anti – PD-L1, anti PD-L2, o anticorpi monoclonali anti CTLA-4 o altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint.

GLI OBIETTIVI DELLA RICERCA

Le misurazioni degli obiettivi degli studi clinici sono definite come primarie e secondarie

Valutazione Primarie

Nella Fase 1: Valutazione degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) che portano all'interruzione entro 12 settimane dalla prima dose [Lasso di Tempo: fino a 10 mesi, dalla prima dose del primo partecipante].

Nella Fase 2: Valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 mediante revisione clinica indipendente in cieco (BICR) [Lasso di Tempo: 10 mesi dopo la randomizzazione, fino a 21 mesi]

Valutazioni secondarie

Nella Fase 1:

• Incidenza di Eventi avversi correlati al trattamento che portano all'interruzione [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]

Nella Fase 2

• PFS secondo RECIST v1.1 di BICR in sottogruppi di biomarcatori [Tempo: Fino alla progressione, fino a 21 mesi]
• Tasso di risposta globale (ORR) per RECIST v1.1 di BICR [Tempo: fino a 21 mesi)
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 21 mesi]

DOVE PARTECIPARE: LE STRUTTURE OSPEDALIERE IN ITALIA

ROMA
Istituto Nazionale Tumori Regina Elena

00144, Via Elio Chianesi, 53 telefono: 06 52661

SIENA
Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori

Viale Mario Bracci 16
53100, telefono: 349 058 2533

GENOVA
Ospedale Villa Scassi

Corso Onofrio Scassi, Genova Sampierdarena, 16149

CATANIA
Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico "G.Rodolico - San Marco"

U.O.C. Oncologia Medica , Via Santa Sofia, 78
95123  Telefono: 095 378 1977

MILANO
IEO - Istituto Europeo di Oncologia

Divisione di Oncologia Toracica, Via Ripamonti 435
20141 telefono: 02 574891

CANDIOLO(TO)
Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro

Strada Provinciale, 142 -KM 3.95
10060  Telefono: 011 993 3111

ULTERIORI SPECIFICHE

Il titolo ufficiale dello studio è: A Phase 2 Randomized Double-blind Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT04623775.html#trialSites 

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com 

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT04623775. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2020-004026-31 (Numero EudraCT ); U1111-1256-8115 (Identificatore di registro: WHO); CA224-104 (codice aziendale).

Lo studio prevede come data di fine il 23 settembre 2024.

Dopo il parere positivodell’EMA (European Medicines Agency) a inizio 2022 la Commissione Europea ha autorizzato l’uso di sotorasib, il primo farmaco antitumorale diretto contro la proteina K-Ras che fino ad allora era considerata undruggable ovvero impossibile da colpire con i farmaci in commercio. Sebbene i risultati ottenuti dal suo impiego non siano ottimali, sotorasib ha sovvertito l’idea che K-Ras fosse inattaccabile e ha rinnovato l’entusiasmo nella ricerca di molecole efficaci contro di essa.

La proteina K-Ras, codificata dal gene omonimo, è mutata in circa il 25% dei tumori maligni ed è particolarmente prevalente nei tumori a elevata mortalità come quelli del pancreas, del polmone e del colon-retto. Per questo, dalla sua scoperta, è sempre stata un bersaglio terapeutico molto studiato ma, fino all’avvento di sotorasib, nessun farmaco era stato in grado di colpirla direttamente.

Visti i dati ottenuti dallo studio clinico di fase II CodeBreak 100, a inizio 2022 la Commissione Europea ha assegnato a sotorasib una autorizzazione al commercio condizionata. Significa che il farmaco è stato approvato sulla base di una quantità di dati riguardanti l’efficacia minore rispetto a quella normalmente richiesta poiché, finora, è l’unica opzione terapeutica per i pazienti affetti da tumori con mutazioni di KRAS.

In particolare, sotorasib è stato approvato per l’uso nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellulecon mutazione G12C della proteina K-Ras, la mutazione prevalente nel tumore al polmone ma non la più frequente in assoluto.

I risultati ottenuti dagli studi clinici non sono eclatanti ma bisogna tenere in considerazione che i pazienti che entrano in questi studi hanno tumori aggressivi in stadi avanzati e non rispondono ad altre terapie. Solamente il 28% dei pazienti risponde a sotorasib (più del doppio rispetto a quelli che rispondono alla chemioterapia) e, nella maggior parte dei casi, il suo effetto è transiente e i pazienti vanno incontro a ricadute dopo pochi mesi. Inoltre, dopo il trattamento, molti tumori diventano resistenti al farmaco.

Saranno necessari ulteriori dati sull’efficacia comparata a quella di altri farmaci antitumorali e sul rapporto rischi-benefici prima che la Commissione Europea possa esprimersi sull’autorizzazione al commercio definitiva di sotorasib. Nel frattempo, l’attenzione si sta concentrando anche su nuovi inibitori di K-Ras e su combinazioni volte a ottimizzare gli effetti delle molecole già sviluppate.

L’unico inibitore di K-Ras in fase III di sperimentazione è adagrasib, il cui meccanismo d’azione è molto simile a quello di sotorasib, anche se secondo dati preclinici sembra avere meno effetti collaterali del suo capostipite se associato a immunoterapia. Sia adagrasib che sotorasib sono diretti contro la mutazione G12C di K-Ras. La proteina K-Ras è implicata nel controllo dei processi di proliferazione cellulare e, se mutata, rimane perennemente in uno stato attivo determinando la crescita delle cellule tumorali. Legandosi alla proteina mutata, invece, i due farmaci inibitori sono in grado di bloccarla in uno stato inattivo e impedirne l’azione.

Il rinnovato entusiasmo che ha portato l’autorizzazione di sotorasib nella ricerca farmacologica ha diretto l’attenzione dei ricercatori anche verso la più frequente mutazione della proteina K-Ras, la G12D. Rappresenta un bersaglio terapeutico ancora più difficile da attaccare rispetto a G12C e attualmente nessun farmaco è riuscito a raggiungere fasi avanzate della ricerca clinica. 

Altri rami di ricerca si stanno, invece, concentrando sull’associazione degli inibitori di K-Ras con diversi farmaci inibitori dei checkpoint o sullo sviluppo di farmaci tripli inibitori per bloccare anche le proteine N-Rar e H-Ras che sarebbero in grado di sopperire alle funzioni di K-Ras bloccata dai farmaci come sotorasib.

L’autorizzazione di sotorasib ha rappresentato, in definitiva, una pietra miliare per la ricerca farmacologica in oncologia. La scoperta che anche una mutazione così frequente e mortale finora considerata inattaccabile sia diventata un bersaglio possibile ha dato speranza ai ricercatori e con ogni probabilità darà nuove speranze terapeutiche anche ai pazienti. 

Studi clinici sull’uso di sotorasib e adagrasib aperti al coinvolgimento dei pazienti in Italia (dicembre 2022)

Tumore del polmone a cellule non piccole

• Combination Study of RMC-4630 and Sotorasib for NSCLC Subjects With KRASG12C Mutation After Failure of Prior Standard Therapies NCT05054725

• Phase 2 Trial of MRTX849 Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab for NSCLC With KRAS G12C Mutation KRYSTAL-7 NCT04613596

• Phase 3 Study of MRTX849 (Adagrasib) vs Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With KRAS G12C Mutation (KRYSTAL-12) NCT04685135

Sarcoma dei tessuti molli

• Sotorasib and Panitumumab Versus Investigator's Choice for Participants With Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) p.G12C Mutation (CodeBreak 300) 

  NCT05198934

Tumore avanzato del colon-retto

• Phase 3 Study of MRTX849 With Cetuximab vs Chemotherapy in Patients With Advanced Colorectal Cancer With KRAS G12C Mutation (KRYSTAL-10) NCT04793958