Distrofia muscolare di Duchenne: partito anche in Italia il trial di fase III per la terapia genica

Avviata a Roma la sperimentazione clinica multicentrica, in doppio cieco e controllata con il placebo per valutare sicurezza ed efficacia della terapia genica PF-06939926.

Il 21 dicembre è partita anche in Italia la sperimentazione clinica della terapia genica PF-06939926 - sviluppata da Pfizer - per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD): saranno 99 i giovani pazienti che parteciperanno al trial clinico di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Tra i centri coinvolti in tutto il mondo, il primo a far partire il trial in Italia è il Centro Clinico NeMO del Policlinico Gemelli a Roma – centro coordinatore della sperimentazione nel nostro Paese - sotto la supervisione del professor Eugenio Mercuri, direttore dell’Unità operativa di Neuropsichiatria infantile del Policlinico Agostino Gemelli – Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma.

Tra lunedì 21 e martedì 22 dicembre due piccoli pazienti sono stati sottoposti a screening: obiettivo dello studio clinico di Pfizer, la cui conclusione è stimata per il 2027, è quello di valutare sicurezza ed efficacia della terapia PF-06939926 in bambini con DMD dai 4 ai 7 anni (fino al compimento dell’ottavo anno di vita). Dei 99 pazienti coinvolti, circa due terzi riceveranno la terapia genicamentre all’altro terzo verrà somministrato il placebo. L’assegnazione al gruppo terapia o al gruppo placebo verrà fatta in maniera del tutto casuale e, a distanza di un anno - se i parametri di sicurezza ed efficacia lo permetteranno - anche chi ha ricevuto il placebo avrà la possibilità di sottoporsi alla terapia sperimentale. La somministrazione avviene tramite singola infusione endovenosa della durata massimo di due ore.

Il risultato primario dello studio, cioè l’efficacia, sarà valutato già dopo 52 settimane e si baserà sui dati di funzionalità muscolare raccolti attraverso la scala NSAA, paragonando il punteggio rispetto all’inizio dello studio. NSAA è l’acronimo di North Star Ambulatory Assessment, che è una scala di valutazione creata appositamente per i pazienti affetti da Duchenne, consistente in una complessa valutazione della mobilità e delle capacità motorie e funzionali. I cambiamenti nella scala di valutazione NSAA e nella frazione di grasso muscolare, un indicatore della gravità del DMD, sono due degli obiettivi dello studio. Tutti i partecipanti saranno seguiti nello studio per cinque anni dopo il trattamento. La terapia, tutti i test medici e le visite associate sono gratuiti e i partecipanti saranno sostenuti per le spese di viaggio associate alle visite che rientrano nello studio clinico. Il trial verrà portato avanti in diversi Paesi nel mondo ma, per ora, gli unici due attivi oltre all’Italia, sono Spagna e Israele.

Per quanto riguarda i criteri di inclusione - oltre a sesso, età e diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne mediante test genetici – i piccoli pazienti dovranno ricevere una dose giornaliera stabile (almeno 0,5 mg/kg/giorno di prednisone o prednisolone, o almeno 0,75 mg/kg/giorno di deflazacort) per almeno 3 mesi prima dello screening.

Ci sono alcuni parametri che escludono la partecipazione al trial clinico: aver ricevuto trattamenti progettati per aumentare l'espressione della distrofina nei sei mesi precedenti, altri trattamenti con terapia genica, qualsiasi lesione non guarita che possa avere un impatto sui test funzionali (come quelli per stabilire i valori del NSAA), ma anche anomalie negli esami di laboratorio specificati, tra cui l'emocromo, la funzionalità epatica e renale. “È molto importante sottolineare che, come per tutte le terapie geniche, un criterio di esclusione è il fatto di avere degli anticorpi contro il virus utilizzato come vettore della terapia, a causa di un precedente contatto. Per questo motivo vengono fatti gli screening sui pazienti prima della somministrazione”, sottolinea il professor Mercuri. Nella terapia genica PF-06939926, il vettore usato per il trasferimento del gene della minidistrofina è l’AAV9.

Lo studio clinico di Fase III si basa sui dati ad oggi disponibili sulla terapia genica PF-06939926, ricavati dalla sperimentazione clinica di Fase Ib, ancora in corso. Partito nel 2018, questo trial ha l’obiettivo di valutare la sicurezza e tollerabilità della terapia genica somministrata al dosaggio di 1E14 vg/kg o 3E14 vg/kg nei 12 mesi successivi al trattamento ma anche, come obiettivi secondari, i livelli di minidistrofina prodotta e i cambiamenti nella funzionalità muscolare rilevati a distanza di un anno. Sono stati arruolati 18 pazienti dai 5 ai 12 anni, 3 trattati con il dosaggio più basso e 15 con quello superiore. Gli event avversi più comuni sono stati vomito, nausea, diminuzione dell’appetito e febbre.  Tre dei primi pazienti trattati sono andati incontro a effetti collaterali gravi, ora pienamente risolti, che non sono stati osservati dopo l’adozione di un nuovo regime immunomodulatorio e del monitoraggio implementato post somministrazione nei successivi nove pazienti trattati. I risultati disponibili sono incoraggianti e hanno evidenziato il mantenimento della produzione di minidistrofina e un miglioramento nella funzionalità muscolare a distanza di un anno, indicata da un aumento medio nel punteggio nella scala NSAA pari a 3,5 punti.