L’immunoterapia contro il melanoma. Dopo la prima linea si guarda alle terapie in combinazione

Gli studi clinici attivi in Italia mettono a punto nuove combinazioni per la cura dei melanomi resistenti alle terapie di prima linea e per chi ha metastasi cerebrali.

 

Estate, si riaccendono i riflettori su uno dei più aggressivi tumori della pelle, il melanoma, ma le luci della ricerca clinica non si sono mai spente e negli ultimi anni hanno portato diverse innovazioni, anche se i bisogni terapeutici da soddisfare rimangono elevati. La principale rivoluzione è arrivata con l’introduzione dell’immunoterapia, che ha aumentato notevolmente la sopravvivenza dei pazienti anche nei casi di metastasi, fino a poco tempo fa quasi sempre incurabili. Oggi i trial clinici sono orientati a mettere a punto terapie sempre più efficaci da usare anche nei casi più complessi, come i pazienti con malattie autoimmuni, quelli che hanno avuto effetti avversi con trattamenti di prima linea (trattati per la prima volta), oppure le persone con metastasi cerebrali, considerati solitamente i casi come meno speranze.


Fino a poco tempo fa si pensava, infatti, che in caso di metastasi cerebrale o tossicità in risposta a un trattamento di prima linea, l’utilizzo di un secondo farmaco avrebbe peggiorato le condizioni del paziente. Si è invece dimostrato che aggiungere una terapia, con le dovute precauzioni, non solo non è rischioso ma può essere risolutivo.

         
Uno studio importante che ha aiutato a capire l’importanza dell’utilizzo di più farmaci è il Checkmate 172, studio di fase II conclusosi nel gennaio del 2019, a cui hanno partecipato diversi centri di ricerca italiani. Nel trial si sono valutate efficacia e sicurezza di un farmaco (nivulumab) su melanomi rari in stadio avanzato in pazienti che avevano già fatto una prima terapia con un altro farmaco (ipilimumab), ma i cui melanomi erano progrediti durante o dopo il trattamento.

I tumori, per sfuggire all’attacco del sistema immunitario, lo ingannano, “mascherandosi” con delle molecole (recettori) sulla superficie. I farmaci immunoterapici si legano a questi recettori, rendendo di nuovo le cellule cancerose visibili, e quindi attaccabili, dal sistema immunitario. Ipilimumab è un anti CTLA4, il primo immunoterapico approvato nella cura del melanoma. Grazie ai farmaci anti CTLA4 la sopravvivenza dei pazienti è aumentata di circa il 20%, percentuale che è poi raddoppiata con l’introduzione degli anti PD1, un'altra linea di farmaci (ad esempio nivulumab).

anna maria di giacomo“Nello studio Checkmate 172 - spiega Anna Maria Di Giacomo, dirigente medico presso il centro di immuno-oncologia del policlinico di Siena - si è visto che la combinazione dei due trattamenti poteva essere più efficace del solo utilizzo di anti CTLA4. I due farmaci, infatti, agendo su due target diversi, possono iper-stimolare il sistema immunitario. Nei pazienti con metastasi cerebrale, o con uno stadio della malattia più aggressivo, usare questa combinazione può dare risposte più rapide. Ora il problema è studiare non solo i casi più gravi ma anche quella metà dei “meno aggressivi” che non risponde o sviluppa una resistenza nel corso della terapia”.

Sebbene il successo delle terapie per il melanoma abbia superato il 50% dei casi, rimane sempre un numero importante di pazienti che non risponde o sviluppa una resistenza nel corso della terapia. Spesso un solo farmaco non funziona, oppure dopo uno o due anni di trattamento il tumore diventa meno visibile al sistema immunitario che non riesce più ad attaccarlo. Per questo si stanno testando nuovi farmaci da aggiungere al trattamento standard.

“Le terapie che si stanno mettendo a punto cercano di superare la resistenza utilizzando molecole che controllano l’attivazione e il mantenimento della risposta immunitaria in modo diverso da prima - spiega Di Giacomo - Da un lato togliamo il freno che impedirebbe al sistema immunitario di riconoscere il tumore (con farmaci anti PD1 e anti CTLA4), dall’altro iper-attiviamo il sistema immunitario con dei nuovi anticorpi che eliminano l’incapacità del sistema immunitario di inattivare il tumore”.

I trial clinici al momento attivi in Italia studiano principalmente tre tipologie di cura: 

  • i trattamenti di prima linea
  • i trattamenti per pazienti refrattari
  • i trattamenti per chi è già stato operato ed è a rischio di recidiva.

Oltre ad un impiego di anti CTLA4 si stanno studiando per pazienti casi anche delle altre linee terapeutiche da associare agli anti PD1 in modo da scavalcare la resistenza sviluppata dal tumore. Al vaglio dei ricercatori gli anti LAG3 (un anticorpo che agisce su un meccanismo di resistenza all’anti PD1); gli anticorpi anti TIGIT, usati per il melanoma di prima linea; nuove formulazioni di interleuchina ricombinante, una molecola che attiva la risposta immunitaria a cui viene aggiunto un frammento che la rende più efficace; infine i farmaci anti-angiogenetici di nuova generazione, che impediscono al melanoma di alterare la vascolarizzazione, bloccando così un meccanismo di resistenza.

 

 

 

Foto di copertina di Jens Kreuter su Unsplash