Porfiria acuta intermittente, Givosiran ai blocchi di partenza: confermate efficacia e tollerabilità

Pubblicati i primi risultati della fase III dello studio clinico: intervista al dott. Paolo Ventura, responsabile del Centro Porfirie del Policlinico di Modena, primo in Italia autorizzato dall’AIFA alla sperimentazione del farmaco.

Modena – L’11 giugno 2020 su The New England Journal of Medicine è stato pubblicato un primo studio di fase III ENVISION, che ha confermato efficacia e sicurezza di Givosiran (Givlaari®) su pazienti affetti da porfiria acuta intermittente (AIP), la forma più comune di porfiria epatica acuta. Questa malattia metabolica rara è causata dal deficit di un enzima della biosintesi dell'eme, complesso chimico i cui composti, le porfirine e i loro precursori, si accumulano di conseguenza nel fegato provocando attacchi neuroviscerali. Givosiran si basa sulla tecnologia di silenziamento genico RNAi, che riduce i livelli degli intermedi neurotossici dell’eme, causa degli attacchi e di altre manifestazioni patologiche.

paolo venturaUnico italiano tra gli autori, il dott. Paolo Ventura dirige il Centro Porfirie dell'AOU di Modena. A lui abbiamo chiesto di illustrare i risultati dello studio e la situazione attuale della ricerca sulla porfiria in Italia .

Dottor Ventura, quali sono i sintomi salienti della patologia su cui ha avuto effetto Givosiran?

“Nei pazienti a cui è stato somministrato, il farmaco ha ridotto di oltre il 90% il numero di crisi acute che caratterizzano la storia naturale di questa malattia. Gli attacchi porfirici acuti consistono in manifestazioni variamente ricorrenti caratterizzate da intensi dolori neuropatici che coinvolgono addome, regioni prossimali degli arti e schiena, spesso associati a parestesie, cefalea, tachicardia, crisi ipertensive, e in manifestazioni neuropsichiche, quali stati confusionali o agitazione psicomotoria con allucinazioni”.

I dolori neuropatici sono tra i sintomi più invalidanti della AHP, che costringono il paziente alla frequente assunzione di analgesici.

In quale misura Givosiran è risultato efficace?

“Riducendo in modo drastico il numero delle crisi acute, Givosiran si è dimostrato molto efficace nel prevenire le manifestazioni acute di dolore neuropatico. Inoltre nell’utilizzo prolungato si è osservato un progressivo miglioramento anche nelle manifestazioni di dolore neuropatico cronico, spesso variamente presente nei pazienti più gravi anche nelle fasi inter-critiche, tanto che alcuni hanno ridotto o cessato l’utilizzo cronico di analgesici”.

Durante i primi 3-5 mesi del trial, in alcuni pazienti trattati con Givosiran si è osservato un notevole innalzamento di alanina aminotransferasi (ALT).

Esiste una relazione diretta tra il trattamento e questi valori? Come si è intervenuto su questi pazienti?

“Si tratta di un effetto collaterale noto, per lo più transitorio. Nei pazienti con incrementi più alti e duraturi delle transaminasi si è provveduto a dimezzare la dose del farmaco, nei casi più gravi (molto pochi in verità) a sospendere la terapia. In ogni caso è necessario che l’utilizzo del farmaco venga costantemente monitorato”.

Analogamente, che ruolo ha avuto Givosiran sulla riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) riscontrata in alcuni pazienti durante il trattamento?

“I dati variano molto da paziente a paziente: anche in questo caso molto spesso si è trattato di fluttuazioni transitorie. L’effetto sul rene è ancora oggetto di osservazione e discussione fra gli esperti e, a mio avviso, sono necessari dati derivanti da un’osservazione più lunga, come quelli disponibili a breve, dopo la conclusione dello studio, che nel suo disegno originale prevede, dopo un primo periodo controllato su placebo in doppio cieco di sei mesi, ben 24 mesi di somministrazione in aperto”.

In occasione dell’International Liver Congress 2019, Lei ha detto che la diagnosi dell’AIP non è non sempre facile. Quali difficoltà incontra il professionista? A oggi, ritiene che siano state almeno in parte superate?

“La mia recente esperienza mi fa ritenere che nel nostro Paese ci sia da parte dei medici maggiore attenzione alla diagnosi, ossia a considerare, nei pazienti che si presentano con una sintomatologia compatibile, anche la porfiria fra le possibili cause. Ciononostante c’è ancora molto da fare. Secondo dati raccolti dal Gruppo Italiano Porfiria, la rete nazionale dei centri di riferimento per le Porfirie, in Italia è diagnosticato solo circa il 50% dei pazienti con porfiria acuta rispetto all’atteso. Tuttavia certamente negli ultimi anni si va diffondendo una maggiore attenzione su queste patologie, e questo anche grazie all’attività di divulgazione svolta da importanti Società Scientifiche, come la Società Italiana di Medicina Interna che, grazie alla lungimiranza del suo Presidente, il Prof. Antonello Pietrangelo, è molto attenta alla diffusione delle conoscenze sulle malattie rare, soprattutto fra gli internisti”.

In seguito all'approvazione da parte del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), AIFA sta lavorando attivamente alla messa in commercio di Givosiran.

Dottor Ventura, come immagina che cambierà l’iter del paziente porfirico una volta che il farmaco sarà disponibile?

“Se il farmaco confermerà la sua efficacia e la sua relativa bassa tossicità anche nel lungo termine, il suo utilizzo potrà di fatto cambiare in modo definitivo la vita nei pazienti per cui vi sarà indicazione (immagino ad esempio quelli più gravi, che presentano attacchi severi e ricorrenti), consentendo loro una qualità di vita sicuramente assai migliore, se non quasi normale”.

Riguardo alla gestione del paziente e della terapia, quanto ritiene che sia importante la formazione di un paziente esperto, non solo consapevole della patologia, ma anche capace di gestire autonomamente la terapia?

“Ritengo che per malattie complesse come le porfirie il rapporto medico-paziente sia basilare e come tale lo siano anche la formazione e l’informazione corretta del paziente, che deve poter stringere col suo medico di riferimento un rapporto stretto e di fiducia reciproca e tale da permettere a entrambi una corretta gestione della patologia. Oltre al costante aggiornamento scientifico e alla disponibilità gestionale da parte del medico, anche il paziente deve imparare ad aiutare il medico ad assisterlo, comprendendo che non tutti gli aspetti di queste malattie sono ancora completamente chiari e che i trattamenti (almeno quelli disponibili fino ad ora) non sono mai privi di effetti collaterali e devono quindi essere utilizzati con molta attenzione”.

Infine a oggi in Italia sono in corso o sono previsti studi riguardanti altre forme di porfiria, quali la cutanea tarda (PCT), l’epatoritropoietica (HEP) o la variegata (VP)?

“Al momento sta per iniziare uno studio su un nuovo farmaco per la Protoporfiria Eritropoietica, che è una forma prevalentemente a interessamento cutaneo. Sono in fase molto iniziale ulteriori nuovi e molto interessanti approcci, alternativi a quello del Givosiran, ma sempre basati su tecnologie basate su RNAm, per il trattamento delle porfirie acute”.

 

 

In copertina: infografica tratta da Osservatorio Terapie Avanzate