Non si tratta di sperimentare un nuovo farmaco, ma di mettersi a disposizione, continuando la propria terapia di profilassi, al fine di raccogliere dati sull’efficacia e la sicurezza delle attuali terapie sostitutive e costituire un gruppo di controllo per lo studio di terapia genica di Fase 3 che verrà dopo.
E’ a questo fine che l'azienda farmaceutica Pfizer ha avviato uno studio clinico su pazienti con emofilia di tipo A e B, che durerà sei mesi e che è stato avviato in 67 centri clinici in tutto il mondo, di cui 3 in Italia, a Roma, Napoli e Firenze. L’arruolamento di pazienti con Emofilia A è già concluso, ma per chi è affetto dalla più rara emofilia B, grave o moderatamente grave con valori del fattore di coagulazione nove inferiori al 2%, è ancora possibile partecipare e così contribuire allo sviluppo della terapia genica. Lo studio è denominato “Six Month lead-in Study to Evaluate Prospective Efficacy and Safety Data of Current FIX Prophylaxis Replacement Therapy in Adult Hemophilia B Subjects (FIX:C≤2%) or Current FVIII Prophylaxis Replacement Therapy in Adult Hemophilia A Subjects (FVIII:C≤1%)” ed
uno dei requisiti fondamentali per poter partecipare è essere negativi per gli anticorpi neutralizzanti del virus Vectro-Spark100 Adeno-associato (Benegene -1) poiché questo criterio sarà fondamentale anche per chi parteciperò alla sperimentazione clinica della terapia genica.
IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO
I partecipanti non saranno sottoposti a nessun trattamento con farmaci di tipo sperimentale ma verranno monitorati nel corso dei 6 mesi dello studio durante la terapia sostitutiva di profilassi standard già utilizzata dal paziente emofiliaco, il quale continuerà con l’infusione o auto-infusione del fattore di coagulazione mancante secondo il piano terapeutico prescritto per prevenire sanguinamenti. Questo studio ha come scopo la valutazione dell’efficacia e della sicurezza del trattamento di prevenzione con fattore di coagulazione deficitario in previsione di un seguente studio clinico con terapia genica. . Questo è uno studio in “aperto” dove sia il partecipante che lo sperimentatore sanno cosa si sta somministrando ed è di tipo multicentrico, ragion per cui il trial è condotto secondo un unico protocollo svolto parallelamente in differenti sedi (cliniche, ospedali, università) e pertanto condotto da più di un ricercatore ma in conformità con le stesse procedure.
ECCO CHI PUO’ PARTECIPARE
A questo studio possono partecipare soltanto i pazienti di sesso maschile, poiché l’emofilia è una malattia con base genetica di tipo recessivo essa si manifesta quasi solo nei maschi, con pochissime eccezioni. Vi sono però anche altri criteri che possono determinare l’inclusione o l’esclusione dallo studio, e che vanno sempre attentamente valutati dallo staff medico che accompagna il paziente, al quale poi spetta la decisione finale. Ecco i principali criteri
Per i pazienti affetti da emofilia B, i soli per i quali è ancora possibile partecipare:
- Essere maschi di età maggiore o uguale a 18 e minore di 65 anni con emofilia B da moderatamente grave a grave e attività del fattore di coagulazione nove (IX) documentata pari a minore o uguale 2% prima della visita di riferimento.
- E’ necessario avere un documento di consenso informato datato e firmato personalmente che indica che il partecipante o il suo rappresentante legalmente autorizzato è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
- E’ necessario che la persona sia disposta e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento profilattico FIX, gli esami di laboratorio e altre procedure di studio.
- Soggetti con precedente esperienza con terapia sostitutiva con fattore di coagulazione IX per un tempo superiore a 50 giorni di esposizione documentata a un fattore proteico FIX come a un fattore FIX ricombinante, derivato dal plasma o a emivita estesa.
- La persona in terapia sostitutiva di profilassi FIX (prodotto FIX ricombinante, plasmaderivato o a emivita estesa) deve avere l'intenzione di continuare la terapia sostitutiva di profilassi FIX per tutta la durata dello studio.
- Nessuna ipersensibilità nota al fattore sostitutivo FIX.
- Nessun precedente di sviluppo di anticorpi inibitori contro FIX somministrato (valutazione clinica o di laboratorio) definita come titolo maggiore o uguale a 0,6 BU/mL, indipendentemente dall'intervallo di normalità del laboratorio, o qualsiasi titolo misurato dell'inibitore (anticorpo contro FIX) con metodo Bethesda maggiore del limite superiore della norma per il laboratorio che esegue il test. Clinicamente, nessun segno o sintomo di ridotta risposta alla somministrazione di FIX. Ai soggetti non sarà richiesto di sottoporsi a valutazione diagnostica del livello di inibitore per partecipare allo studio.
Per i partecipanti con emofilia A (arruolamento attualmente concluso):
- Essere maschi di età maggiore o uguale a 18 e minore di 65 anni con emofilia A da moderatamente grave a grave e attività del fattore di coagulazione otto (VIII) documentata pari a minore o uguale 1% prima della visita di riferimento.
- E’ necessario avere un documento di consenso informato datato e firmato personalmente che indica che il partecipante o il suo rappresentante legalmente autorizzato è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
- E’ necessario che la persona sia disposta e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento della profilassi del fattore VIII, gli esami di laboratorio e altre procedure di studio.
- Persone che si sono già sottoposte a precedente trattamento con la terapia sostitutiva del fattore VIII (per un tempo maggiore o uguale a 150 giorni di esposizione documentata a un preparato proteico del fattore VIII, come ad un preparato a base di fattore VIII ricombinante, derivato dal plasma o con emivita estesa).
- Soggetti in terapia sostitutiva di profilassi con fattore VIII (prodotto ricombinante, plasma-derivato o con fattore VIII a emivita estesa) devono avere l'intenzione di continuare la terapia sostitutiva preventiva del fattore VIII per la durata dello studio.
- Nessuna ipersensibilità nota al prodotto sostitutivo del fattore VIII.
- Nessun precedente di produzione di anticorpo inibitore del fattore VIII (valutazione clinica o di laboratorio) definita come titolo maggiore o uguale a 0,6 BU/mL, indipendentemente dall'intervallo normale di laboratorio, o qualsiasi titolo misurato dell'inibitore con metodo Bethesda maggiore del limite superiore della norma per il laboratorio che esegue il test. Clinicamente, non deve esserci nessun segno o sintomo di ridotta risposta alla somministrazione di fattore VIII. Ai soggetti non sarà richiesto di sottoporsi a valutazione diagnostica del livello dell’inibitore per partecipare allo studio.
CHI NON PUO’ PARTECIPARE
Le condizioni che non permettono di partecipare sono:
- Per gli emofilici di tipo B: chi ha titolo anticorpale neutralizzante anti-AAV-Spark100 superiore o uguale a 1:1 eseguito da un laboratorio centrale durante lo screening;
- Per gli emofilici di tipo A: chi ha titolo anticorpale neutralizzante anti-SB-525 capside (AAV6) (superiore o uguale al titolo più basso rilevabile) eseguito da un laboratorio centrale durante lo screening.
- Mancata aderenza / precisione del paziente con la documentazione delle emorragie e/o somministrazione di terapia sostitutiva profilattica.
- Se non c'è documentazione relativa sullo stato di epatite, come definito di seguito, negli ultimi 12 mesi prima dello screening per l'epatite B e 6 mesi prima dello screening per l'epatite C, i soggetti dovranno sottoporsi al seguente test dell'epatite allo screening:
Screening dell'epatite B (acuta e cronica):
Misurazione di HBsAg (indicato anche come antigene di superficie dell'epatite B), test virale HBV-DNA (indicato anche come test dell'acido nucleico per il DNA del virus dell'epatite B) e misurazione di Anti-HBc (indicato anche come anticorpo del nucleo dell'epatite B totale).
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- Un soggetto non è idoneo se l'HbsAg è positivo o l'HBV-DNA è positivo/rilevabile.
- L'anti-HBc deve essere ricavato in tutti i soggetti per determinare se il soggetto ha avuto una precedente epatite B. Se l'anti-HBc è positivo e sia HBsAg che HBV-DNA sono negativi, ciò sarebbe coerente con una precedente infezione e il soggetto sarebbe idoneo per lo studio. L'anti-HBc deve essere ottenuto in tutti i soggetti per discriminare tra quelli senza precedente epatite B e quelli con precedente infezione in caso di riattivazione. La FDA ha notato che esiste la riattivazione del virus dell'epatite B.
- Una carica virale HBV-DNA negativa documentata è sufficiente per valutare l'idoneità. Non è idoneo un paziente che è attualmente in terapia antivirale per l'epatite B.
Epatite C (acuta o cronica):
Non è ammesso un paziente che è attualmente in terapia antivirale per l'epatite cronica C.
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- I soggetti trattati con terapia antivirale per l'epatite cronica C, devono aver completato la terapia antivirale almeno 6 mesi prima dello screening e avere un HCV-RNA negativo almeno 6 mesi prima dello screening.
- Tutti i soggetti (che non sono attualmente sottoposti a terapia antivirale per l'epatite cronica C) devono avere un singolo test di carico HCV-RNA (indicato anche come test dell'acido nucleico [NAT] per HCV RNA) ricavato durante i 6 mesi precedenti lo screening. Ciò include soggetti con precedente epatite cronica C nota che hanno completato il trattamento con terapia antivirale.
- Un soggetto non è idoneo se il risultato del test di carico dell'HCV-RNA è positivo/rilevabile.
5. Le persone che attualmente sono in terapia antivirale per l'epatite B o C.
6. Un soggetto non è idoneo se nella cartella clinica è presente una delle seguenti diagnosi preesistenti, che sono indicative di una significativa malattia epatica sottostante:
ipertensione portale; o
splenomegalia; o
encefalopatia epatica.
Tutti i soggetti che non presentano le diagnosi preesistenti sopra elencate devono sottoporsi alle seguenti valutazioni eseguite negli ultimi 12 mesi prima dello screening e, in caso contrario, dovranno essere testati per lo stato di fibrosi epatica allo screening:
- Misurazione dell'albumina sierica. Un soggetto non è idoneo se il livello di albumina sierica è inferiore al limite inferiore della norma del laboratorio di analisi; e
- Uno dei seguenti test diagnostici per la fibrosi epatica. I seguenti risultati sono indicativi di fibrosi ed escludono il soggetto dalla partecipazione:
- FibroScan, con un punteggio >8,3 kPa unità;
- FibroTest/FibroSURE con risultato >0,48*; o
- Indice del rapporto AST-piastrine (APRI) >1.
- I partecipanti già accettati in questo studio iniziale (C0371004) possono essere autorizzati a partecipare ai periodi di screening e basale dei protocolli C0371002 o C3731003 prima del completamento della visita di fine studio in questo studio iniziale.
- Partecipazione ad altri studi se comporta la somministrazione di prodotti sperimentali negli ultimi 3 mesi prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio o in un precedente studio clinico di terapia genica negli ultimi 12 mesi prima dello screening.
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- Si precisa che se un soggetto ha una storia nota di sindrome di Gilbert, un FibroTest non può essere utilizzato per il test della fibrosi.
- Persone con evidenze sierologiche documentate del virus dell'immunodeficienza umana HIV-1 o HIV-2 con conta delle cellule positive al cluster di differenziazione 4 (CD4+) minore o uguale 200 mm3 negli ultimi 12 mesi prima dello screening. Possono iscriversi i soggetti HIV positivi e stabili, con una conta CD4 adeguata (maggiore di 200/mm3) e una carica virale non rilevabile (minore di 50 gc/mL) documentata nei 12 mesi precedenti e che stanno assumendo un regime di farmaci antiretrovirali. I soggetti che non sono stati testati nei precedenti 12 mesi di screening dovranno essere testati per lo stato di HIV allo screening.
- Storia di infezione cronica o altra malattia cronica che il medico sperimentatore ritiene un rischio inaccettabile. Qualsiasi paziente con una storia di eventi trombotici inclusi ma non limitati a ictus o infarto del miocardio.
- Qualsiasi malattia o condizione clinicamente significativa concomitante che il medico sperimentatore ritenga non idonea alla partecipazione o altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica, inclusi ideazione o comportamento suicidario recente (entro l'anno passato) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
- Qualsiasi paziente che abbia precedentemente ricevuto Fidanacogene Elaparvovec (SPK-9001) (emofilia B) o SB-525 (emofilia A) o qualsiasi terapia basata sul gene AAV.
- Qualsiasi persona con una procedura chirurgica pianificata che richieda un trattamento chirurgico con fattore profilattico FIX (emofilia B) o FVIII (emofilia A) nei successivi 24 mesi.
- Membri del personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e dei loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che sono dipendenti Pfizer, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
OBIETTIVI
Questo tipo di studio è finalizzato alla raccolta di dati prospettici della terapia, per cui vengono valutati gli effetti del trattamento farmacologico seguendo le persone coinvolte a partire dall'inizio dello studio e fino alla sua conclusione (in questo caso la durata è di 6 mesi).
Gli obiettivi primari sono la misurazione e la valutazione dei seguenti parametri:
- Il tasso annuo di sanguinamento (ABR) per partecipante.
In caso di emofilia di tipo B esso sarà calcolato come il numero di sanguinamenti/emorragie nel numero di giorni in cui il paziente, a partire dalla prima visita (giorno 1), ha ricevuto la terapia sostitutiva di profilassi con FIX fino alla fine dello studio, moltiplicato x 365,25 giorni. L'ABR sarà sintetizzato utilizzando statistiche descrittive (n, media, deviazione standard, mediana, Q1, Q3, minimo, massimo). In caso di emofilia di tipo A il tasso annuo di sanguinamento (ABR) sarà calcolato nello stesso modo sempre a partire dalla prima visita (giorno 1) con terapia sostitutiva di profilassi a base di FVIII.
- Incidenza di eventi avversi gravi
L'analisi di sicurezza primaria verrà eseguita su tutti i partecipanti che firmano il documento di consenso informato e vengono successivamente identificati come nAb negativi e vengono accettati, dopo una attenta visita di riferimento completa, nello studio.
- Eventi di particolare interesse (ESI): reazioni avverse dovute a produzione di anticorpo inibitore contro FIX o FVIII, eventi trombotici e reazioni di ipersensibilità da FIX o FVIII
Viene controllata la frequenza e la percentuale di questi eventi e poi fatto un riepilogo. Vengono inoltre descritti tutti gli eventi che portano all'interruzione dello studio.
Obiettivi secondari:
- Misurazione del tasso di infusione annualizzata (AIR).
Il tasso/il ritmo di infusione annualizzata (AIR) per partecipante sarà calcolata come il numero di infusioni ricevute nel numero di giorni in cui il soggetto con emofilia di tipo B ha ricevuto la terapia sostitutiva di profilassi FIX dalla prima visita (definito come giorno 1) fino alla fine dello studio, moltiplicato x 365,25 giorni. Il parametro AIR sarà sintetizzato utilizzando statistiche descrittive (n, media, deviazione standard, mediana, Q1, Q3, minimo, massimo). Stessa misurazione viene effettuata anche per gli emofiliaci di tipo A durante la terapia sostitutiva di profilassi con FVIII.
- Valutazione della dose e del consumo totale dei fattori di coagulazione.
Per gli emofiliaci di tipo B, il consumo totale della terapia sostitutiva a base di fattore IX e la dose corrispondente saranno riepilogati in maniera descrittiva secondo la categorizzazione della terapia sostitutiva, dove appropriato. Verrà valutato il diario di infusione (diario elettronico di infusione) della terapia. Per gli emofiliaci di tipo A verranno valutati gli stessi parametri durante terapia sostitutiva con fattore coagulante VIII.
- Misurazione del numero di eventi emorragici (spontanei e/o traumatici)
Il numero di episodi emorragici viene riassunto per tipologia di manifestazione e quindi di tipo spontaneo, traumatico e nel complesso definito come qualsiasi sanguinamento che si verifica 72 ore dopo l'interruzione del trattamento farmacologico dall'emorragia originaria per cui è stato iniziato il trattamento. Oppure un'emorragia che si verifica in un posto diverso dall'emorragia originaria indipendentemente dal tempo dall'ultima iniezione.
PRESSO QUALI CENTRI È POSSIBILE RIVOLGERSI IN ITALIA
FIRENZE
SODc Malattie emorragiche e della coagulazione dell’AOU Careggi
Centro di Riferimento Regionale per le Coagulopatie congenite
Largo Brambilla, 3 - 50134
Contatti
Tel. 055 794 7587 per prenotazioni
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Centro che accetta partecipanti
NAPOLI
Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II Centro di Coordinamento Regionale per le Emocoagulopatie Medicina Interna, Malattie Emorragiche e Trombotiche
Via S. Pansini, 5 – 80131 – Napoli Tel: Direzione: 0817462060 Ambulatorio: 0817462161 – 0817462317 Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.
Centro che accetta partecipanti
ROMA
Centro di Ematologia dell’Università degli studi di Roma "La Sapienza" - Policlinico Umberto I
Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione Via Benevento 6 – 00161 – Roma
Centralino: 06-857951
Centro che accetta partecipanti
ULTERIORI SPECIFICHE
REFERENTE PER INFORMAZIONI - Pfizer CT.gov Call Center - 1-800-718-1021
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Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT03587116 - Altri numeri ID dello studio: C0371004; 2017-001271-23 (Numero EudraCT)
Pfizer fornirà l'accesso ai dati dei singoli partecipanti non identificati e ai relativi documenti di studio (ad es. protocollo, piano di analisi statistica (SAP), rapporto di studio clinico (CSR)) su richiesta di ricercatori qualificati e soggetti a determinati criteri, condizioni ed eccezioni. Ulteriori dettagli sui criteri di condivisione dei dati di Pfizer e sulla procedura per richiedere l'accesso sono disponibili all'indirizzo: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.