Atassia di Friedreich: i farmaci allo studio per migliorare la funzionalità mitocondriale

Atassia di Friedreich: i farmaci allo studio per migliorare la funzionalità mitocondriale

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Un elenco di nuove molecole da cui giungono dati interessanti

Ci sono molte condizioni neurodegenerative nelle quali la perdita di neuroni in diverse aree del sistema nervoso centrale (o di quello periferico) può provocare gravi forme di patologia. Alcune sono molte note, come la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington e l’Alzheimer, altre lo sono di meno, ma risultano ugualmente rilevanti per l’impatto sulla qualità di vita dei pazienti. Fra queste c’è l’Atassia di Friedreich (FA), una delle forme di atassia ereditaria  più frequenti.

Atassia significa “perdita di ordine” e in neurologia questo termine descrive un disturbo dei movimenti volontari che diventano scoordinati, provocando principalmente perdita di equilibro e difficoltà nell’esecuzione dei movimenti, compresi quelli impiegati per l’articolazione della parola. 

I neuroni colpiti sono soprattutto le cellule sensitive dei gangli spinali, e con esse, i fasci spino-cerebellari e il tratto cortico-spinale. Quello che succede nell’atassia è che le colonne posteriori e i tratti spino-cerebellari iniziano a degenerare perdendo connessione con altre aree del cervello deputate al controllo e alla precisione dei movimenti. “L’atassia di Friedreich colpisce soprattutto i giovani al di sotto dei 25 anni compromettendone la capacità di camminare e parlare e finendo col privarli dell’autonomia nel cammino nel giro di una decina di anni”, spiega la dott.ssa Caterina Mariotti dellUnità di Genetica Medica e Neurogenetica presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano.

“È la forma di atassia recessiva più frequente in Europa ed è causata  a livello genetico da un’espansione della tripletta GAA a livello del gene che codifica per la proteina denominata fratassina. Come risultato dell’alterazione genetica la proteina risulta fortemente deficitaria nei malati”.

“Per molto tempo, si è cercato di affrontare l’atassia di Friedreich con farmaci che, sulla base di precedenti studi di laboratorio, avevano dimostrato di poter attenuare l’effetto dannoso sulle cellule  dovuto alla mancanza della proteina”, spiega Mariotti. Alcuni di questi farmaci, come l’idebenone, erano già in commercio per altre condizioni e sono stati quindi utilizzati nei primi studi clinici. Altri farmaci sono stati invece studiati in laboratorio specificamente per questa malattia e sono stati testati in anni più recenti, o sono tuttora in fase di sperimentazione. Tra questi, l’Omaveloxolone e il  Vatiquinone sono sperimentati anche in Italia. 

OMAVELOXOLONE

Pubblicati sulla rivista Annals of Neurology, i risultati dello studio clinico MOXIe hanno evidenziato il miglioramento della funzione neurologica raggiunto dai pazienti che hanno assunto il farmaco rispetto a quelli del braccio di controllo. 

Lo studio randomizzato di Fase II è stato condotto su 155 pazienti affetti da atassia di Freidreich, provenienti da Stati Uniti, Australia, Regno Unito, Austria e Italia. Per poter essere inseriti nello studio i pazienti dovevano avere un punteggio basale compreso tra 20 e 80 sulla scala mFARS (modified Friedreichs Ataxia Rating Scale), impiegata per la valutazione dei sintomi di questa malattia. L’obiettivo primario dello studio consisteva proprio nella variazione del punteggio a 48 settimane dall’assunzione del farmaco. 

I pazienti che hanno ricevuto l’omaveloxolone hanno mostrato una riduzione nel punteggio mFARS, mentre quelli nel braccio di controllo hanno subito un rialzo degli indici. La differenza tra i trattati e i non trattati era statisticamente significativa, con gli effetti più evidenti sotto il profilo della stabilità.

La buona risposta osservata, soprattutto negli individui più giovani, potrebbe significare che l’omaveloxolone riesce a rallentare la progressione della malattia, ma sono necessarie ancora verifiche sulla effettiva efficacia del farmaco”, commenta Mariotti. 

Il farmaco sviluppato da Reata Pharmaceuticals svolge la sua azione terapeutica sul fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) che, da diverse ricerche, è emerso essere diminuito (LINK ARTICOLO 2) nei pazienti con atassia di Friedreich: l’ipotesi degli studiosi è che un aumento di Nrf2 possa migliorare la funzionalità mitocondriale e ridurre lo stress ossidativo, portando un beneficio ai pazienti. 

Sebbene lOmaveloxolone sia stato ben tollerato dalla gran parte dei malati, confermando il suo buon profilo di sicurezza, saranno necessari ulteriori approfondimenti. Secondo quanto riportato sul sito di FARA (Friedreichs Ataxia Research Alliance), un’organizzazione non-profit da anni impegnata nel promuovere la ricerca di una cura per questa malattia neurodegenerativa, la Food & Drug Administration (FDA) ha avanzato una richiesta di nuovi dati di efficacia a cui Reata sta rispondendo con l’aggiornamento delle informazioni  provenienti dallo studio di estensione di MOXIe e con un approfondimento dei meccanismi fisiopatologici legati all’atassia di Friedreich. 

“Sembra che la FDA si pronuncerà entro i primi mesi del 2023 e che, se ci sono evidenze sicure di efficacia, entro la fine del prossimo anno la casa farmaceutica potrebbe sottomettere la domanda di approvazione anche all’ente regolatorio europeo”, precisa ancora Mariotti. 

PTC-743 - VATIQUINONE

Tra le molecole pensate per migliorare la funzionalità mitocondriale c’è anche il vatiquinone (o PTC-743 o EPI-743), sviluppato da PTC Therapeutics, che ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per l’atassia di Friedreich sia da parte della FDA statunitense che dell’Agenzia per i Medicinali Europea (EMA). “Il vatiquinone è un’innovativa terapia in fase di sviluppo contro malattie pediatriche caratterizzate da elevati livelli di stress cellulare e infiammazione”, precisa la dott.ssa Alessandra Baroni, sr Director Medical Affairs di PTC Therapeutics. “Attualmente, il farmaco è in valutazione in uno studio di Fase III in corso sull’atassia di Friedreich e sulle convulsioni associate alla patologia mitocondriale. Entrambi gli studi clinici vengono svolti anche presso centri presenti sul suolo nazionale italiano. Infatti, con la partecipazione a numerosi trial, l’Italia ha svolto un ruolo decisivo nello sviluppo del vatiquinone”.

L’obiettivo principale dello studio che sta valutando l’efficacia del vatiquinone rimane il cambio dei valori sulla scala mFARS rispetto al basale, con il miglioramento della capacità di deambulazione e di svolgere le normali attività quotidiane da parte dei pazienti. Ulteriore (ma non secondario) obiettivo del trial è quello della sicurezza del farmaco di PTC Therapeutics, la cui applicazione al trattamento dell’atassia di Friedreich era iniziata circa dieci anni fa e aveva portato alla pubblicazione sulla rivisita Neurology di risultati decisamente promettenti. 

ELAMIPRETIDE

Presso l’Ospedale Pediatrico di Filadelfia risulta in corso uno studio clinico di Fase I/II dedicato all’Elamipretide, una molecola che ha dimostrato di poter migliorare la funzionalità dei mitocondri, incrementando la funzione della catena di trasporto degli elettroni e la produzione di ATP e riducendo la formazione di radicali liberi. Il farmaco è stato sviluppato da Stealth Therapeutics.

MIB-626 e FARMACI PRECURSORI DEl NAD+

Oltre all’atrofia muscolare una delle conseguenze dellatassia di Friedreich è la cardiopatia ipertrofica, correlata alla possibilità di scompensi e aritmie. Il prodursi di difetti nel meccanismo di generazione dell’energia da parte dei mitocondri potrebbe avere una parte significativa nell’insorgenza di tali sintomi, perciò sono in fase di valutazione, in uno studio di Fase II, alcuni farmaci, fra cui MIB-626, cosiddetti precursori del NAD+.

A questa categoria (di cui fa parte soprattutto la nicotinamide) è affidato un ruolo di primo piano in combinazione con l’esercizio fisico. La ricerca sui precursori del NAD+ porta, infatti, nella direzione di un miglioramento del consumo massimo di ossigeno (VO2 max), parametro che coincide con il volume massimo di ossigeno consumato nell’unità di tempo in fase di contrazione muscolare. Nei modelli animali in cui questi integratori sono stati testati - oltre ad esser sicuri e ben tollerati - producono un miglioramento della funzionalità muscolare: un altro studio clinico, in corso allOspedale Pediatrico di Filadelfia, potrebbe presto fornire interessanti sviluppi a riguardo. 


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