Atassia di Friedreich. I fronti di ricerca aperti.

Atassia di Friedreich. I fronti di ricerca aperti.

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Dalla modulazione dei percorsi metabolici nei quali è coinvolta la fratassina, alla terapia genica per incrementarne la sintesi: le tante opzioni allo studio

Rispetto ad altre patologie, quelle che interessano il sistema nervoso spesso hanno una genesi difficile da spiegare. Per alcune di esse mancano opportuni modelli di studio mentre i meccanismi patologici di altre vengono illustrati con delle ipotesi: è il caso dell’atassia di Friedreich, un disturbo del movimento a trasmissione autosomica recessiva dovuto alla mancanza della proteina fratassina. I ricercatori stiano ancora cercando di comprendere dettagliatamente la funzione della fratassina, si sa con certezza che rientra nel gruppo delle proteine mitocondriali ed è implicata nell’omeostasi del ferro. Per tentare di lenire i sintomi della malattia si è quindi cercato di migliorare la funzionalità mitocondriale. Ma quali sono le altre opzioni di ricerca in atto?

MIN-102 - LERIGLITAZONE

Il sito della Friedreichs Ataxia Research Alliance (FARA) ha pubblicato un grafico con lo stadio di avanzamento di tutte le terapie sperimentali e una di queste si basa sul ruolo dei recettori attivati da proliferatori perossisomiali (PPAr), particolari molecole i cui ligandi sono associati a varie funzioni, fra cui il catabolismo degli acidi grassi. 

Secondo quanto riportato su FARA, il PPAr-gamma è un fattore trascrizionale con un ruolo determinante nella funzionalità e nella biogenesi dei mitocondri, oltre che nell’accumulo di acidi grassi, nel metabolismo energetico e nella risposta antiossidante. La biotech spagnola Minoryx Therapeutics ha molto investito su questo versante di ricerca.

Pertanto, lo studio clinico FRAMES di Fase II è stato sviluppato allo scopo di testare l’efficacia e la sicurezza del Leriglitazone (MIN-102) un’agonista orale di PPAr-gamma la cui efficacia era stata stabilita sull’adrenoleucodistrofia legata all’X (ALD-X) i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine. Negli studi in vitro è stato possibile osservare una riduzione del processo infiammatorio a danno dei nervi con miglioramento della funzione mitocondriale. Tali risultati si sono confermati anche negli studi in vivo con miglioramento dei sintomi motori negli esemplari di topo affetti da ALD-X.

Su questa base gli scienziati hanno esteso l’utilizzo del Leriglitazone all’atassia di Friedreich con uno studio di Fase II. Una recente pubblicazione sulla rivista Neurobiology of Disease dimostra che il Leriglitazone aumenta i livelli di fratassina, proteggendo i neuroni dal processo degenerativo e migliorando la funzionalità mitocondriale. 

Entusiasta del risultato Minoryx Therapeutics sta, dunque, lavorando alla progettazione di un trial clinico di Fase III.

DIMETIL FUMARATO

Da una ricerca apparsa sulla rivista Human Molecular Genetics è, invece, stato sottolineato il ruolo del dimetil-fumarato nell’aumentare la funzionalità dei mitocondri e l’espressione genica mitocondriale della fratassina in un modello murino di atassia di Friedreich. Il dimetil-fumarato è un farmaco già approvato per il trattamento della sclerosi multipla e potrebbe svolgere un importante ruolo agendo sull’attivazione del fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) che, come si è già visto (LINK ARTICOLO 1) protegge la cellula dallo stress ossidativo.

CTI-1601

Dal momento che l’atassia di Friedreich è dovuta alla perdita di funzione del gene per la fratassina, e quindi alla carenza dell’omonima proteina, si cercano i modi per aumentarne la concentrazione nei mitocondri. Uno di questi consiste nel ricorrere al cosiddetto transattivatore trascrizionale TAT, scoperto nel virus dell’HIV, e in grado di trasportare le proteine all’interno delle membrane cellulari. Attualmente risulta in corso (negli Stati Uniti) uno studio di Fase I che valuti la sicurezza e la tollerabilità di un tale sistema per aumentare la concentrazione di fratassina all’interno dei mitocondri.

ETRAVIRINA

Perché mai un farmaco usato per il trattamento dell’HIV è considerato un potenziale trattamento dell’atassia di Friedreich? Secondo i dati di uno studio italiano da poco pubblicato sulle pagine della rivista Movement Disorders https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.27604 l’etravirina, un inibitore della trascrittasi inversa dell’HIV-1, è in grado di aumentare i livelli di fratassina nelle cellule ottenute dalla pelle (fibroblasti) e dal sangue (linfoblasti) di alcuni pazienti.

FAEST1 è uno studio clinico di Fase II, non controllato con placebo, che punta a verificare la capacità dell’etravirina di aumentare in modo indiretto la funzione neuromuscolare”, osserva il dott. Andrea Martinuzzi, neurologo e responsabile del Servizio di Neuroriabilitazione presso lIRCCS Eugenio Medea di Conegliano (TV).

“Abbiamo arruolato circa 30 pazienti, di età compresa tra 10 e 40 anni, affetti da atassia di Friedreich di diverso grado a cui sono stati somministrati in modo randomizzato due dosaggi, da 200 e 400 mg, di etravirina, della quale è nota la capacità di aumentare la traduzione dell’RNA messaggero della fratassina” 

Obiettivo primario dello studio è quello di verificare l’aumento della capacità aerobia misurata con metabolometro (consumo di O2 sotto sforzo incrementale). “Attualmente, tutti i pazienti previsti sono stati inseriti nello studio che si concluderà entro gennaio del prossimo anno”, aggiunge Martinuzzi. “Solo a quel punto sarà possibile raccogliere i dati di efficacia e capire se questa molecola meriti o meno ulteriori e più strutturati percorsi di valutazione”. Per ora i dati disponibili sono riferiti alla tollerabilità che sembra molto buona sia sotto il profilo clinico che ematochimico. 

FAEST1 è una sperimentazione sostenuta da un gruppo di Associazioni italiane e straniere. 

RESVERATROLO

 

Tra gli studi imperniati su molecole dalle proprietà antiossidanti c’è quello dedicato al Resveratrolo, un composto naturalmente presente nella buccia dei chicchi d’uva che serve alle piante per difendersi dall’attacco dei patogeni. Uno studio clinico di Fase II, in corso in Australia, sta valutando l’efficacia e la sicurezza di questa sostanza in pazienti con atassia di Friedreich.

DT-216 GeneTAC e OLIGONUCLEOTIDI

Ulteriore sistema per incrementare la produzione di fratassina è quello proposto da Design Therapeutics che ha testato in uno studio clinico di Fase I l’azione della molecola sperimentale DT-216, progettata per prendere di mira le mutazioni che provocano l’espansione della tripletta GAA, tipica di questa malattia. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e i livelli di fratassina ottenuti con la somministrazione per via endovenosa di dosi crescenti di DT-216 in pazienti adulti affetti dalla patologia. 

Il principio richiama quello degli oligonucleotidi antisenso (ASO), una categoria di farmaci già impiegata con successo per il trattamento di patologie come l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA), attualmente in fase di valutazione anche per l’atassia di Friedreich.

 

TERAPIA GENICA

Non si può concludere la pagina delle ricerche in corso contro questa forma di atassia recessiva senza citare la terapia genica, grazie alla quale è possibile fornire allorganismo una copia corretta del gene difettoso. Nel caso dell’atassia di Friedreich la terapia genica in fase di valutazione è quella proposta da Lexeo Therapeutics, con uno studio clinico mirato al miglioramento della cardiomiopatia di Fase I/II in avvio negli Stati Uniti su 10 pazienti.

“Il panorama delle proposte di ricerca per una terapia contro l’atassia di Friedreich appare molto variegato”

conclude la dott.ssa Caterina Mariotti dellUnità di Genetica Medica e Neurogenetica presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. “Sono allo studio diversi  tipi di molecole per aumentare i livelli di fratassinaDiversi farmaci sono arrivati alla sperimentazione sui pazienti molto rapidamente in quanto già testati in altre patologie. Di essi erano già noti dati relativi al dosaggio, tollerabilità e sicurezza. Altri, invece, sono ancora in fase di studio preclinico e non sono ancora entrati nel percorso della sperimentazione sull’uomo. Si stanno provando varie soluzioni, con razionale diverso, e speriamo che presto si possa contare su strategie terapeutiche efficaci da proporre ai malati”. 


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