Dott. Giuseppe Di Fede (Milano): “Legandosi alla sortilina-1 (SORT1) questo anticorpo monoclonale riduce la degradazione della progranulina, opponendosi agli effetti delle mutazioni nel gene GRN”

Mentre la malattia di Alzheimer danneggia le capacità di memoria del cervello umano, la demenza fronto-temporale (FTD), nella grande maggioranza dei casi, si manifesta molto spesso con un declino cognitivo-comportamentale molto spesso caratterizzato da compromissione del linguaggio. È quanto accaduto all’attore americano Bruce Willis, il quale nel marzo dello scorso anno aveva fatto sapere di esser affetto da afasia e, solo poche settimane fa, ha confermato la diagnosi di demenza fronto-temporale. 

Nell’attuale pratica medica non esiste alcun farmaco in grado di intervenire sui sintomi, fermando la progressione di questa rara e meno nota (rispetto all’Alzheimer) patologia neurodegenerativa. Secondo i dati del portale ClinicalTrials.gov sono più di un centinaio i trial clinici attivi nel mondo incentrati sulla FTD ma poco meno di trenta hanno raggiunto la Fase II o III ad indicare quanto ostile sia il terreno di gioco della malattia per i candidati farmaci.  

GLI STUDI CLINICI

Uno degli studi in fase più avanzata è attivo anche presso alcuni centri in Italia e riguarda AL001 (latozinemab), un anticorpo monolocale frutto della collaborazione tra Alector, una società di biotecnologia specializzata nel campo dell’immuno-neurologia, e la multinazionale farmaceutica Glaxo-Smith-Kline. 

Tra l’agosto del 2021 e il marzo 2022, i vertici dell’azienda californiana avevano presentato i primi risultati dello studio clinico di Fase II, INFRONT-2 , condotto su 40 pazienti affetti da demenza fronto-temporale con  mutazioni genetiche a livello del gene GRN o del gene C9orf72. Alterazioni a carico di questi geni sono comuni alla demenza fronto-temporale e alla Sclerosi Laterale Amiotrofica. In particolare, le mutazioni in GRN determinano un abbassamento dei livelli di progranulina, e sono associate ad accumuli neurotossici di proteina TDP-43 nel cervello. Questi ultimi sono responsabili del danneggiamento dei neuroni, costituendo una firma inequivocabile della malattia.  

AL001 è un anticorpo monoclonale progettato proprio per aumentare i livelli di progranulina che sono all’origine di alcune forme genetiche di demenza fronto-temporale.

“AL001 è in grado di legarsi alla sortilina-1 (SORT1), una glicoproteina abbondantemente espressa in alcune cellule del sistema nervoso centrale a cui spetta il compito di regolare la degradazione della progranulina, la quale gioca a sua volta un ruolo primario nel mantenimento della vitalità dei neuroni”,

afferma il dott. Giuseppe Di Fede, Responsabile del Laboratorio di Genetica e Biochimica delle Demenze integrato nella Struttura Complessa di Neurologia-5 e Neuropatologia presso l’Istituto Besta di Milano. “Le mutazioni in GRN, presenti in un sottogruppo di pazienti con FTD, provocano un abbassamento dei livelli di progranulina nel plasma e nel tessuto cerebrale. Perciò, bloccando SORT1, il trattamento con AL001 riduce la degradazione della progranulina e rappresenta pertanto una strategia valida per aumentare i livelli di progranulina nel sangue e nel tessuto nervoso e proteggere in tal modo i neuroni”.

I primi risultati del trial INFRONT-2 resi noti alla comunità scientifica internazionale erano relativi a 22 pazienti trattati con una dose di 60 mg/kg di AL001 ogni quattro settimane in uno studio in aperto, progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità del dosaggio. Lo studio - comprendente anche valutazioni degli esiti clinici e analisi di biomarcatori - aveva dimostrato la buona tollerabilità di AL001 e l’aumento dei livelli di progranulina nel plasma e nel liquido cerebrospinale dei pazienti trattati con l’anticorpo. Le valutazioni cliniche preliminari avevano inoltre messo in evidenza un ritardo nella progressione di malattia, confermando la validità dell’approccio. 

Su questa base Alector ha avviato lo studio clinico di Fase III INFRONT-3, primariamente rivolto a pazienti con una mutazione nel gene per la progranulina e/o a rischio di sviluppare la demenza fronto-temporale. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, il cui obiettivo principale è valutare l’efficacia e la sicurezza di AL001 nell’impedire la progressione della malattia, stabilita attraverso i cambiamenti del punteggio CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement), impiegato dai neurologi per valutare la severità della malattia e stabilire i progressi o i peggioramenti sul piano funzionale dei pazienti. 

Svariati sono i centri ospedalieri coinvolti nello studio INFRONT-3, sia negli Stati Uniti che in Europa. in Italia risultano già attivi:

• il Nuovo Ospedale Civile S. Agostino-Estense di Baggiovara,
• l’ASST Spedali Civili di Brescia,
• l’IRCCS Centro S. Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia,
• la Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore di Milano,
• l’azienda Ospedaliera Cardinale Giovanni Panico di Tricase
• l’Istituto Ospedaliero Besta di Milano

(risultano ancora in fase di attivazione l’Azienda Sanitaria di Reggio-Emilia, la Fondazione Istituto Giglio di Cefalù e l’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Padova).

“I risultati finora ottenuti dallo studio di Fase II sono incoraggianti, ma non si può essere ancora certi che questo approccio sia realmente efficace”, conclude Di Fede.

“Occorrerà attendere la fine della sperimentazione e la pubblicazione dei dati definitivi per poter accertare l’effetto positivo del farmaco sui sintomi della malattia. Tuttavia, si tratta di un approccio promettente che speriamo confermi i buoni presupposti finora osservati”.