• Dopo l’interruzione dello studio di Fase III GENERATION HD, la casa farmaceutica svizzera ha rivisto l’intero pacchetto di dati raccolti e riformulato un nuovo trial clinico di Fase II su una più definita popolazione di pazienti. 

    Un saggio e premuroso Thomas Wayne invitava lo sconfortato e intimorito figlio, Bruce, a considerare che le “cadute servono a far capire come rimetterci in piedi”: questa scena, tratta dal film Batman Begins, è divenuta celebre perché riprende un aforisma più volte citato e che ben si adatta al mondo della ricerca scientifica, dove il rischio di sbagliare direzione è alto ma la volontà di trovare nuove soluzioni per giungere alla meta deve essere ancora più forte. L’ultimo esempio in ordine di tempo di questa pervicace mentalità proviene dalla casa farmaceutica Roche che, dopo quasi un anno di silenzioso approfondimento, ha riavviato il cammino di tominersen, loligonucleotide antisenso (ASO) in sviluppo per il trattamento della malattia di Huntington

    A marzo del 2021 i vertici della multinazionale svizzera del farmaco avevano annunciato l’interruzione della sperimentazione clinica di Fase III vertente su questa molecola pensata per ridurre i livelli della proteina huntingtina (HTT), che nei malati è prodotta in quantità tossica per l’organismo. 

    GENERATION HD1 - questo il nome del trial sospeso - era stato bloccato in seguito alla decisione di un Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati (iDMC) che, dopo aver effettuato una valutazione di rischio-beneficio, aveva consigliato di sospendere il trattamento. La notizia choc aveva scosso profondamente la Comunità dei malati e delle loro famiglie ma il team di ricerca di Roche non ha abbandonato lo sviluppo del farmaco, dedicandosi a un’attenta revisione dei dati disponibili. 

    Così, all’inizio del 2022 era filtrata la notizia dell’avvio di un nuovo studio clinico con l’obiettivo di esplorare la sicurezza e lefficacia di due diverse dosi di tominersen in una ristretta popolazione di pazienti; durante i lavori della scorsa Riunione Plenaria dell’EHDN (European Huntington’s Disease Network), tenutasi a Bologna, sono stati forniti ulteriori dettagli riguardo al nuovo trial, che prenderà il nome di GENERATION HD2.

    “Nonostante la recente battuta d’arresto con GENERATION HD1, riteniamo che differenti strategie di ricerca clinica mirate alla riduzione dell’HTT abbiano un ruolo chiave nello sviluppo di nuove soluzioni terapeutiche per la malattia di Huntington, poiché hanno come target la causa genetica della malattia”, spiega il dott. Marco Pacifici, Rare Conditions Partner di Roche Italia. “

    Il nostro obiettivo rimane immutato e continua ad essere focalizzato su differenti approcci di riduzione dell’HTT, con tominersen che è la nostra molecola più avanzata.

    La revisione di tutti i dati raccolti nel corso di GENERATION HD1 ci ha portato a individuare un razionale da cui riprendere il percorso di indagine sulla nostra molecola. Abbiamo notato che una sottopopolazione di pazienti adulti, più giovani e con un carico di malattia più basso, presentava un trend di miglioramento legato a tominersen rispetto a tutti gli altri. Questo ci ha fatto riflettere e ci ha condotto a progettare un nuovo studio clinico, di Fase II, con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di due dosi diverse di tominersen”. 

    Infatti, lo studio GENERATION HD1era composto da due bracci di analisi, uno che prevedeva la somministrazione di 120 mg di tominersen ogni 8 e l’altro ogni 16 settimane. “In GENERATION HD2, invece, è stato deciso di valutare due dosi più basse, rispettivamente di 100 mg e 60 mg, che saranno somministrate ogni 16 settimane ai pazienti arruolati”, precisa Pacifici. “Lo scopo principale di GENERATION HD2 è selezionare una dose (100 mg o 60 mg, n.d.r.) che abbia un adeguato profilo di sicurezza, riduca significativamente l’mRNA che codifica per l’HTT nel liquido cerebrospinale (CSF) rispetto al placebo e dimostri un trend di efficacia clinica valutato secondo le scale funzionali cUHDRS e TFC”.

    GENERATION HD2, attualmente in fase preparatoria, sarà uno studio clinico di Fase II randomizzato, controllato con placebo, condotto in doppio cieco per dare modo ai ricercatori di realizzare un’analisi anche dell’efficacia del farmaco sulla popolazione analizzata. “Saranno inclusi individui adulti, di età compresa tra i 25 e i 50 anni, con CAP score (un indice usato per valutare la severità della malattia, ottenuto dalla combinazione di diversi parametri, fra cui l’età e la lunghezza della tripletta CAG che nella Huntington risulta esageratamente ripetuta, n.d.r.) compreso tra 400 e 500 e con un TMS (Total Motor Score) superiore a 6”, specifica ancora Pacifici. “Questo indica una popolazione di pazienti prodromici o early-manifest”. 

    “Ad essere esclusi dallo studio saranno, invece, quanti abbiano ricevuto altre terapie che riducono la huntingtina (ASO o siRNA)”, prosegue. “Chi sia rientrato nel braccio di trattamento dello studio GENERATION HD1 (al contrario, coloro che sono stati inclusi nel braccio di trattamento con placebo possono partecipare a GENERATION HD2, n.d.r.), quanti siano in terapia con anticoagulanti o chi sia già rientrato in sperimentazioni cliniche con terapia genica, cellulare o si sia sottoposto ad interventi di neurochirurgia”. 

    In quali Paesi sarà condotto il nuovo trial clinico? Ad oggi si sa che GENERATION HD2 prevede il reclutamento di circa 360 partecipanti (120 per ognuno dei 3 bracci di studio) in 15 diversi Paesi, Canada, USA, Argentina, Regno Unito, Francia, Spagna, Portogallo, Danimarca, Polonia, Germania, Austria, Svizzera, Australia, Nuova Zelanda e, ovviamente, anche l’Italia.

    “Non è stata ancora presa una decisione finale sui centri da selezionare ma nel nostro Paese si pensa che potrebbero essere diversi, a conferma del grande ruolo svolto dall’Italia nella ricerca contro la malattia di Huntington”, conclude Pacifici. “L’arruolamento del primo paziente di GENERATION HD2 è previsto con l’inizio del 2023 e la durata dello studio sarà di 16 mesi. Ovviamente, anche in questo caso è previsto un Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati che farà una valutazione del profilo rischio-beneficio ogni 4 mesi”. 

    Da un (apparente) fallimento ci si augura possa provenire un nuovo incredibile successo: è lo spirito con cui medici e pazienti stanno affrontando questa seconda fase della ricerca sulla malattia di Huntington https://sperimentazionicliniche.it/focus-ok/malattia-di-huntington che, come ben ricordato nel corso del congresso dell’EHDN http://eurohuntington.org/updates-on-clinical-trials-during-ehdn-2022-conference-in-bologna/?fbclid=IwAR3FEe8pfnxuA6b4xeTSeJcwn_b-txpaG0DFPEWps5urODLmyryXxU8M_ys , ferve di interessanti opportunità. 

    Oltre a Roche, infatti, anche BrainVectis, una biotech di ricerca sussidiaria di AskBio, sta valutando un candidato sperimentale, BV-101, che nei modelli pre-clinici ha mostrato di fornire neuroprotezione, ripristinando la funzione neuronale nelle persone con malattia di Huntington. Tra le altre aziende farmaceutiche impegnate nella ricerca contro la Huntington ci sono anche SOM Biotech, Sage Therapeutics e Annexon, la quale ha appena concluso uno studio di Fase IIa su un anticorpo monoclonale (ANX005) progettato per arrestare il processo neurodegenerativo legato alla malattia.

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