• Un progetto di ricerca sostenuto dalla Fondazione Tettamanti e Menotti De Marchi di Monza esplora l’utilizzo delle CAR-T in uno studio clinico di Fase II ammesso al finanziamento del bando AIFA 2018 per la ricerca indipendente sui farmaci.

  • I risultati di uno studio clinico di Fase I evidenziano la sicurezza di una terapia CAR-T ottenuta con l’impiego di tecniche di editing del genoma. 

    Modificare i linfociti T prelevati da donatori sani per aggredire le cellule di bambini e adolescenti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B. Possibile? Grazie a tecniche di editing del genoma come CRISPR-Cas9 l’evoluzione delle terapie a base di cellule CAR-T potrebbe subire un’impennata, consentendo a queste nuove forme di trattamento - che già hanno ottenuto risultati straordinari soprattutto nella lotta a linfomi e leucemie - di compiere un balzo evolutivo dalle conseguenze estremamente rilevanti. Non solo in termini di efficacia e di potenziali bersagli terapeutici, ma anche di costi e produzione: un aspetto che ne determinerebbe ancor più l’allargamento del ventaglio di utilizzo. 

    Una Biobanca di CAR-T?

    Sebbene le CAR-T siano terapie avanzate innovative, già da molto tempo si ragiona sulla possibilità di elaborare delle versioni “pronte all’uso”, destinate a tutti i pazienti e non - come sta accadendo ora - unicamente a coloro da cui sono stati raccolti i linfociti T da ingegnerizzare. Questo permetterebbe di creare delle biobanche dove conservare le cellule da destinare a quanti ne avessero bisogno in tempi più rapidi di quelli necessari alla produzione “personalizzata” per cui oggi le CAR-T sono approvate. 

    Perciò, all’interno dello studio clinico di Fase I, condotto dai ricercatori della Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust e dello University College di Londra, si è voluto valutare prima di tutto la sicurezza e poi l’efficacia di un trattamento, siglato come PBLTT52CAR19, consistente in linfociti T opportunamente ingegnerizzati per contrastare la leucemia linfblastica acuta a cellule B nei giovani pazienti già stati sottoposti, senza successo, ai trattamenti standard.

    Il processo di preparazione

    Le cellule T necessarie per la preparazione di PBLTT52CAR19 - questo il nome della terapia sperimentale - provenivano da donatori sani, non necessariamente HLA-compatibili. Tramite l’impiego di specifici vettori lentivirali esse sono state trasdotte in modo tale da esprimere sulla superficie il recettore CD-19, necessario per il riconoscimento delle cellule tumorali. Parallelamente, sono state fornite alle cellule anche le sequenze guida del sistema CRISPR grazie a cui è stato possibile intervenire in maniera mirata sulle sequenze del genoma corrispondenti agli antigeni CD52 e TRAC. Questi due geni svolgono un ruolo di primo piano nell’evoluzione della malattia: disattivando TRAC, infatti, i ricercatori hanno osservato una riduzione nel rischio che si instauri la malattia da trapianto contro lospite (GvHD, Graft versus Host Disease), mentre lo spegnimento di CD52 crea le condizioni perché il regime di pre-condizionamento - comprendente l’anticorpo monoclonale alemtuzumab - funzioni meglio. 

    Lo studio clinico

    Per questo studio monocentrico, condotto in aperto, era previsto l’arruolamento di un massimo di 10 pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B, positiva all’antigene CD19, in recidiva o refrattaria (r/r) ai trattamenti standard: infatti, secondo dati recenti circa il 15-20% dei bambini va incontro a una ricaduta già dopo la prima linea terapeutica. Questo trial era rivolto a pazienti, di età compresa tra i 6 mesi e i 18 anni, affetti da malattia recidivante dopo trapianto di midollo osseo o che non avessero raggiunto una risposta completa iniziale dopo due cicli di chemioterapia standard. 

    Oltre a valutare la sicurezza del trattamento i ricercatori auspicavano che PBLTT52CAR19 fosse in grado di indurre una remissione nei bambini con leucemia linfoblastica acuta a cellule B r/r, rendendoli così idonei a ricevere un trapianto di midollo osseo da donatore HLA-compatibile che, in questi casi, potrebbe condurre a un miglioramento ma che nel caso di questi pazienti, in assenza delle CAR-T, sarebbe stato del tutto inutile.

    Dopo la conferma della diagnosi e la valutazione dei criteri di inclusione nel protocollo - la positività all’antigene CD19 è stato un prerequisito fondamentale - i pazienti sono stati arruolati nello studio e inviati al Great Ormond Street Hospital per l’avvio del regime di chemioterapia linfodepletiva comprendente i farmaci fludarabina, ciclofosfamide e alemtuzumab. Successivamente essi hanno ricevuto l’infusione di cellule T modificate e sono rimasti in osservazione: coloro che nelle settimane successive hanno raggiunto la remissione molecolare sono stati messi in lista per ricevere il trapianto di midollo da donatore e, poi, monitorati fino a un periodo di 12 mesi. Coloro che, invece, a 56 giorni dall’infusione presentavano ancora una malattia resistente al trattamento hanno continuato ad essere seguiti per valutare gli eventuali eventi avversi del trattamento ed, eventualmente, posti in regime di cure palliative. I monitoraggi di tutti i pazienti sono stati effettuati ad intervalli di tempo regolari (1, 2, 3, 6, 12 e 24 mesi) attraverso l’esecuzione di esami ematochimici, visite cliniche e test specifici. 

    I risultati della prima Fase di ricerca sono stati riportati sulle pagine della rivista Science Translational Medicine e rivelano come in quattro dei sei pazienti infusi con le cellule T TT52CAR19 sia stata vista un’espansione cellulare tale da consentire di procedere con il trapianto di cellule staminali allogeniche. 

    L’obiettivo principale, relativo alla sicurezza della procedura in questa popolazione, è stato raggiunto dal momento che, sebbene in due bambini si sia prodotta la sindrome da rilascio delle citochine e in uno si sia generata una reazione di neurotossicità transitoria, tali eventi erano attesi e sono stati gestiti sapientemente dal team medico.

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