• Un elenco di nuove molecole da cui giungono dati interessanti

    Ci sono molte condizioni neurodegenerative nelle quali la perdita di neuroni in diverse aree del sistema nervoso centrale (o di quello periferico) può provocare gravi forme di patologia. Alcune sono molte note, come la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington e l’Alzheimer, altre lo sono di meno, ma risultano ugualmente rilevanti per l’impatto sulla qualità di vita dei pazienti. Fra queste c’è l’Atassia di Friedreich (FA), una delle forme di atassia ereditaria  più frequenti.

    Atassia significa “perdita di ordine” e in neurologia questo termine descrive un disturbo dei movimenti volontari che diventano scoordinati, provocando principalmente perdita di equilibro e difficoltà nell’esecuzione dei movimenti, compresi quelli impiegati per l’articolazione della parola. 

    I neuroni colpiti sono soprattutto le cellule sensitive dei gangli spinali, e con esse, i fasci spino-cerebellari e il tratto cortico-spinale. Quello che succede nell’atassia è che le colonne posteriori e i tratti spino-cerebellari iniziano a degenerare perdendo connessione con altre aree del cervello deputate al controllo e alla precisione dei movimenti. “L’atassia di Friedreich colpisce soprattutto i giovani al di sotto dei 25 anni compromettendone la capacità di camminare e parlare e finendo col privarli dell’autonomia nel cammino nel giro di una decina di anni”, spiega la dott.ssa Caterina Mariotti dellUnità di Genetica Medica e Neurogenetica presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano.

    “È la forma di atassia recessiva più frequente in Europa ed è causata  a livello genetico da un’espansione della tripletta GAA a livello del gene che codifica per la proteina denominata fratassina. Come risultato dell’alterazione genetica la proteina risulta fortemente deficitaria nei malati”.

    “Per molto tempo, si è cercato di affrontare l’atassia di Friedreich con farmaci che, sulla base di precedenti studi di laboratorio, avevano dimostrato di poter attenuare l’effetto dannoso sulle cellule  dovuto alla mancanza della proteina”, spiega Mariotti. Alcuni di questi farmaci, come l’idebenone, erano già in commercio per altre condizioni e sono stati quindi utilizzati nei primi studi clinici. Altri farmaci sono stati invece studiati in laboratorio specificamente per questa malattia e sono stati testati in anni più recenti, o sono tuttora in fase di sperimentazione. Tra questi, l’Omaveloxolone e il  Vatiquinone sono sperimentati anche in Italia. 

    OMAVELOXOLONE

    Pubblicati sulla rivista Annals of Neurology, i risultati dello studio clinico MOXIe hanno evidenziato il miglioramento della funzione neurologica raggiunto dai pazienti che hanno assunto il farmaco rispetto a quelli del braccio di controllo. 

    Lo studio randomizzato di Fase II è stato condotto su 155 pazienti affetti da atassia di Freidreich, provenienti da Stati Uniti, Australia, Regno Unito, Austria e Italia. Per poter essere inseriti nello studio i pazienti dovevano avere un punteggio basale compreso tra 20 e 80 sulla scala mFARS (modified Friedreichs Ataxia Rating Scale), impiegata per la valutazione dei sintomi di questa malattia. L’obiettivo primario dello studio consisteva proprio nella variazione del punteggio a 48 settimane dall’assunzione del farmaco. 

    I pazienti che hanno ricevuto l’omaveloxolone hanno mostrato una riduzione nel punteggio mFARS, mentre quelli nel braccio di controllo hanno subito un rialzo degli indici. La differenza tra i trattati e i non trattati era statisticamente significativa, con gli effetti più evidenti sotto il profilo della stabilità.

    La buona risposta osservata, soprattutto negli individui più giovani, potrebbe significare che l’omaveloxolone riesce a rallentare la progressione della malattia, ma sono necessarie ancora verifiche sulla effettiva efficacia del farmaco”, commenta Mariotti. 

    Il farmaco sviluppato da Reata Pharmaceuticals svolge la sua azione terapeutica sul fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) che, da diverse ricerche, è emerso essere diminuito (LINK ARTICOLO 2) nei pazienti con atassia di Friedreich: l’ipotesi degli studiosi è che un aumento di Nrf2 possa migliorare la funzionalità mitocondriale e ridurre lo stress ossidativo, portando un beneficio ai pazienti. 

    Sebbene lOmaveloxolone sia stato ben tollerato dalla gran parte dei malati, confermando il suo buon profilo di sicurezza, saranno necessari ulteriori approfondimenti. Secondo quanto riportato sul sito di FARA (Friedreichs Ataxia Research Alliance), un’organizzazione non-profit da anni impegnata nel promuovere la ricerca di una cura per questa malattia neurodegenerativa, la Food & Drug Administration (FDA) ha avanzato una richiesta di nuovi dati di efficacia a cui Reata sta rispondendo con l’aggiornamento delle informazioni  provenienti dallo studio di estensione di MOXIe e con un approfondimento dei meccanismi fisiopatologici legati all’atassia di Friedreich. 

    “Sembra che la FDA si pronuncerà entro i primi mesi del 2023 e che, se ci sono evidenze sicure di efficacia, entro la fine del prossimo anno la casa farmaceutica potrebbe sottomettere la domanda di approvazione anche all’ente regolatorio europeo”, precisa ancora Mariotti. 

    PTC-743 - VATIQUINONE

    Tra le molecole pensate per migliorare la funzionalità mitocondriale c’è anche il vatiquinone (o PTC-743 o EPI-743), sviluppato da PTC Therapeutics, che ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per l’atassia di Friedreich sia da parte della FDA statunitense che dell’Agenzia per i Medicinali Europea (EMA). “Il vatiquinone è un’innovativa terapia in fase di sviluppo contro malattie pediatriche caratterizzate da elevati livelli di stress cellulare e infiammazione”, precisa la dott.ssa Alessandra Baroni, sr Director Medical Affairs di PTC Therapeutics. “Attualmente, il farmaco è in valutazione in uno studio di Fase III in corso sull’atassia di Friedreich e sulle convulsioni associate alla patologia mitocondriale. Entrambi gli studi clinici vengono svolti anche presso centri presenti sul suolo nazionale italiano. Infatti, con la partecipazione a numerosi trial, l’Italia ha svolto un ruolo decisivo nello sviluppo del vatiquinone”.

    L’obiettivo principale dello studio che sta valutando l’efficacia del vatiquinone rimane il cambio dei valori sulla scala mFARS rispetto al basale, con il miglioramento della capacità di deambulazione e di svolgere le normali attività quotidiane da parte dei pazienti. Ulteriore (ma non secondario) obiettivo del trial è quello della sicurezza del farmaco di PTC Therapeutics, la cui applicazione al trattamento dell’atassia di Friedreich era iniziata circa dieci anni fa e aveva portato alla pubblicazione sulla rivisita Neurology di risultati decisamente promettenti. 

    ELAMIPRETIDE

    Presso l’Ospedale Pediatrico di Filadelfia risulta in corso uno studio clinico di Fase I/II dedicato all’Elamipretide, una molecola che ha dimostrato di poter migliorare la funzionalità dei mitocondri, incrementando la funzione della catena di trasporto degli elettroni e la produzione di ATP e riducendo la formazione di radicali liberi. Il farmaco è stato sviluppato da Stealth Therapeutics.

    MIB-626 e FARMACI PRECURSORI DEl NAD+

    Oltre all’atrofia muscolare una delle conseguenze dellatassia di Friedreich è la cardiopatia ipertrofica, correlata alla possibilità di scompensi e aritmie. Il prodursi di difetti nel meccanismo di generazione dell’energia da parte dei mitocondri potrebbe avere una parte significativa nell’insorgenza di tali sintomi, perciò sono in fase di valutazione, in uno studio di Fase II, alcuni farmaci, fra cui MIB-626, cosiddetti precursori del NAD+.

    A questa categoria (di cui fa parte soprattutto la nicotinamide) è affidato un ruolo di primo piano in combinazione con l’esercizio fisico. La ricerca sui precursori del NAD+ porta, infatti, nella direzione di un miglioramento del consumo massimo di ossigeno (VO2 max), parametro che coincide con il volume massimo di ossigeno consumato nell’unità di tempo in fase di contrazione muscolare. Nei modelli animali in cui questi integratori sono stati testati - oltre ad esser sicuri e ben tollerati - producono un miglioramento della funzionalità muscolare: un altro studio clinico, in corso allOspedale Pediatrico di Filadelfia, potrebbe presto fornire interessanti sviluppi a riguardo. 

  • Dalla modulazione dei percorsi metabolici nei quali è coinvolta la fratassina, alla terapia genica per incrementarne la sintesi: le tante opzioni allo studio

    Rispetto ad altre patologie, quelle che interessano il sistema nervoso spesso hanno una genesi difficile da spiegare. Per alcune di esse mancano opportuni modelli di studio mentre i meccanismi patologici di altre vengono illustrati con delle ipotesi: è il caso dell’atassia di Friedreich, un disturbo del movimento a trasmissione autosomica recessiva dovuto alla mancanza della proteina fratassina. I ricercatori stiano ancora cercando di comprendere dettagliatamente la funzione della fratassina, si sa con certezza che rientra nel gruppo delle proteine mitocondriali ed è implicata nell’omeostasi del ferro. Per tentare di lenire i sintomi della malattia si è quindi cercato di migliorare la funzionalità mitocondriale. Ma quali sono le altre opzioni di ricerca in atto?

    MIN-102 - LERIGLITAZONE

    Il sito della Friedreichs Ataxia Research Alliance (FARA) ha pubblicato un grafico con lo stadio di avanzamento di tutte le terapie sperimentali e una di queste si basa sul ruolo dei recettori attivati da proliferatori perossisomiali (PPAr), particolari molecole i cui ligandi sono associati a varie funzioni, fra cui il catabolismo degli acidi grassi. 

    Secondo quanto riportato su FARA, il PPAr-gamma è un fattore trascrizionale con un ruolo determinante nella funzionalità e nella biogenesi dei mitocondri, oltre che nell’accumulo di acidi grassi, nel metabolismo energetico e nella risposta antiossidante. La biotech spagnola Minoryx Therapeutics ha molto investito su questo versante di ricerca.

    Pertanto, lo studio clinico FRAMES di Fase II è stato sviluppato allo scopo di testare l’efficacia e la sicurezza del Leriglitazone (MIN-102) un’agonista orale di PPAr-gamma la cui efficacia era stata stabilita sull’adrenoleucodistrofia legata all’X (ALD-X) i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine. Negli studi in vitro è stato possibile osservare una riduzione del processo infiammatorio a danno dei nervi con miglioramento della funzione mitocondriale. Tali risultati si sono confermati anche negli studi in vivo con miglioramento dei sintomi motori negli esemplari di topo affetti da ALD-X.

    Su questa base gli scienziati hanno esteso l’utilizzo del Leriglitazone all’atassia di Friedreich con uno studio di Fase II. Una recente pubblicazione sulla rivista Neurobiology of Disease dimostra che il Leriglitazone aumenta i livelli di fratassina, proteggendo i neuroni dal processo degenerativo e migliorando la funzionalità mitocondriale. 

    Entusiasta del risultato Minoryx Therapeutics sta, dunque, lavorando alla progettazione di un trial clinico di Fase III.

    DIMETIL FUMARATO

    Da una ricerca apparsa sulla rivista Human Molecular Genetics è, invece, stato sottolineato il ruolo del dimetil-fumarato nell’aumentare la funzionalità dei mitocondri e l’espressione genica mitocondriale della fratassina in un modello murino di atassia di Friedreich. Il dimetil-fumarato è un farmaco già approvato per il trattamento della sclerosi multipla e potrebbe svolgere un importante ruolo agendo sull’attivazione del fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) che, come si è già visto (LINK ARTICOLO 1) protegge la cellula dallo stress ossidativo.

    CTI-1601

    Dal momento che l’atassia di Friedreich è dovuta alla perdita di funzione del gene per la fratassina, e quindi alla carenza dell’omonima proteina, si cercano i modi per aumentarne la concentrazione nei mitocondri. Uno di questi consiste nel ricorrere al cosiddetto transattivatore trascrizionale TAT, scoperto nel virus dell’HIV, e in grado di trasportare le proteine all’interno delle membrane cellulari. Attualmente risulta in corso (negli Stati Uniti) uno studio di Fase I che valuti la sicurezza e la tollerabilità di un tale sistema per aumentare la concentrazione di fratassina all’interno dei mitocondri.

    ETRAVIRINA

    Perché mai un farmaco usato per il trattamento dell’HIV è considerato un potenziale trattamento dell’atassia di Friedreich? Secondo i dati di uno studio italiano da poco pubblicato sulle pagine della rivista Movement Disorders https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.27604 l’etravirina, un inibitore della trascrittasi inversa dell’HIV-1, è in grado di aumentare i livelli di fratassina nelle cellule ottenute dalla pelle (fibroblasti) e dal sangue (linfoblasti) di alcuni pazienti.

    FAEST1 è uno studio clinico di Fase II, non controllato con placebo, che punta a verificare la capacità dell’etravirina di aumentare in modo indiretto la funzione neuromuscolare”, osserva il dott. Andrea Martinuzzi, neurologo e responsabile del Servizio di Neuroriabilitazione presso lIRCCS Eugenio Medea di Conegliano (TV).

    “Abbiamo arruolato circa 30 pazienti, di età compresa tra 10 e 40 anni, affetti da atassia di Friedreich di diverso grado a cui sono stati somministrati in modo randomizzato due dosaggi, da 200 e 400 mg, di etravirina, della quale è nota la capacità di aumentare la traduzione dell’RNA messaggero della fratassina” 

    Obiettivo primario dello studio è quello di verificare l’aumento della capacità aerobia misurata con metabolometro (consumo di O2 sotto sforzo incrementale). “Attualmente, tutti i pazienti previsti sono stati inseriti nello studio che si concluderà entro gennaio del prossimo anno”, aggiunge Martinuzzi. “Solo a quel punto sarà possibile raccogliere i dati di efficacia e capire se questa molecola meriti o meno ulteriori e più strutturati percorsi di valutazione”. Per ora i dati disponibili sono riferiti alla tollerabilità che sembra molto buona sia sotto il profilo clinico che ematochimico. 

    FAEST1 è una sperimentazione sostenuta da un gruppo di Associazioni italiane e straniere. 

    RESVERATROLO

     

    Tra gli studi imperniati su molecole dalle proprietà antiossidanti c’è quello dedicato al Resveratrolo, un composto naturalmente presente nella buccia dei chicchi d’uva che serve alle piante per difendersi dall’attacco dei patogeni. Uno studio clinico di Fase II, in corso in Australia, sta valutando l’efficacia e la sicurezza di questa sostanza in pazienti con atassia di Friedreich.

    DT-216 GeneTAC e OLIGONUCLEOTIDI

    Ulteriore sistema per incrementare la produzione di fratassina è quello proposto da Design Therapeutics che ha testato in uno studio clinico di Fase I l’azione della molecola sperimentale DT-216, progettata per prendere di mira le mutazioni che provocano l’espansione della tripletta GAA, tipica di questa malattia. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e i livelli di fratassina ottenuti con la somministrazione per via endovenosa di dosi crescenti di DT-216 in pazienti adulti affetti dalla patologia. 

    Il principio richiama quello degli oligonucleotidi antisenso (ASO), una categoria di farmaci già impiegata con successo per il trattamento di patologie come l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA), attualmente in fase di valutazione anche per l’atassia di Friedreich.

     

    TERAPIA GENICA

    Non si può concludere la pagina delle ricerche in corso contro questa forma di atassia recessiva senza citare la terapia genica, grazie alla quale è possibile fornire allorganismo una copia corretta del gene difettoso. Nel caso dell’atassia di Friedreich la terapia genica in fase di valutazione è quella proposta da Lexeo Therapeutics, con uno studio clinico mirato al miglioramento della cardiomiopatia di Fase I/IIin avvio negli Stati Uniti su 10 pazienti.

    “Il panorama delle proposte di ricerca per una terapia contro l’atassia di Friedreich appare molto variegato”

    conclude la dott.ssa Caterina Mariotti dellUnità di Genetica Medica e Neurogenetica presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano. “Sono allo studio diversi  tipi di molecole per aumentare i livelli di fratassinaDiversi farmaci sono arrivati alla sperimentazione sui pazienti molto rapidamente in quanto già testati in altre patologie. Di essi erano già noti dati relativi al dosaggio, tollerabilità e sicurezza. Altri, invece, sono ancora in fase di studio preclinico e non sono ancora entrati nel percorso della sperimentazione sull’uomo. Si stanno provando varie soluzioni, con razionale diverso, e speriamo che presto si possa contare su strategie terapeutiche efficaci da proporre ai malati”. 

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