• In due ospedali italiani e in altri 78 ospedali nel mondo è in corso uno studio clinico volto a valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica del farmaco tofacitinib in pazienti pediatrici tra i 2 e i 17 anni con una diagnosi di artrite idiopatica giovanile (AIG).

    L’artrite idiopatica giovanile è una malattia caratterizzata dall’infiammazione delle articolazioni (artrite) che persiste per almeno 6 settimane. Fa la sua comparsa prima dei 16 anni di età e la causa non è nota, per questo viene detta idiopatica. Si manifesta con gonfiore articolare che può determinare limitazione dei movimenti e dolore. Le articolazioni maggiormente coinvolte sono quelle di ginocchia, caviglie e polsi ma l’infiammazione può colpire tutte le articolazioni e anche alcune sedi extra-articolari come l’uvea, una struttura dell’occhio. Ha un andamento altalenante con fasi di acutizzazione dei sintomi e fasi di remissione.

    Anche se la causa della patologia è sconosciuta, grazie a una maggior conoscenza dei meccanismi dell’infiammazione sono stati sviluppati diversi farmaci diretti contro le molecole che sono alla base dello sviluppo o del peggioramento dell’artrite.

    Lo studio clinico di fase IIIA Safety, Efficacy And Pharmacokinetics Study Of Tofacitinib In Pediatric Patients With sJIA” con codice identificativo NCT03000439 promosso da Pfizer ha lo scopo di valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di tofacitinib nei pazienti con l’AIG.

    Tofacitinib è uno dei farmaci sviluppati e approvati per ridurre l’infiammazione in diverse malattie autoinfiammatorie come la colite ulcerosa e varie forme di artrite come l’artrite reumatoide e l’artrite psoriasica. Fa parte della categoria degli inibitori della chinasi Janus (JAK), una proteina implicata del processo dell’infiammazione. Andando a inibire l’azione di JAK, il tofacitinib riduce lo stato infiammatorio.

    DISEGNO DELLO STUDIO e OBIETTIVI

    Saranno coinvolti nella ricerca 100 pazienti in 80 centri clinici in tutto il mondo.

    Lo studio vede una prima parte in open-label (in aperto) della durata di 40 settimane nella quale tutti i pazienti reclutati vengo trattati con il farmaco tofacitinib. Nella seconda parte, invece, lo studio è randomizzato in doppio cieco. Significa che i pazienti che risponderanno positivamente al tofacitinib nella prima parte saranno divisi casualmente in due gruppi. A ciascun gruppo verrà somministrato un trattamento diverso e fino alla fine dello studio né gli sperimentatori né i pazienti avranno le informazioni sul trattamento assegnato.

    Un gruppo riceverà il farmaco tofacitinib per via orale 2 volte al giorno mentre all’altro gruppo sarà somministrato un placebo con le stesse modalità.

    L’obiettivo primariodella ricerca è quello di studiare il tempo che intercorre tra l’inizio della terapia e una nuova riacutizzazione della malattia.

    Gli altri obiettivi sono quelli di valutare: la frequenza delle riacutizzazioni durante il periodo di studio (82 settimane), la presenza o assenza di febbre, la riduzione dei dosaggi di corticosteroidi necessari per il controllo dell’infiammazione, la qualità della vita.

    Lo studio clinico si concluderà approssimativamente a marzo 2024.

    CHI PUO’ PARTECIPARE

    Per poter partecipare allo studio i pazienti devono avere diverse caratteristiche che vengono chiamate criteri di inclusione. Sono:

    • avere un’età compresa tra 2 e 17 anni
    • avere l’artrite idiopatica giovanile in fase attiva valutata con i criteri ILAR
    • essere in trattamento con dosi di metotrexate inferiori o uguali a 25 mg alla settimana
    • essere in trattamento con dosi stabili di prednisone per via orale inferiori a 1 mg/Kg al giorno fino a un massimo di 30 mg al giorno.

    I criteri di esclusione, ossia quelli che non consentono di prendere parte allo studio, sono:

    • essere stati trattati precedentemente con tofacitinib
    • avere segni e/o sintomi di miocardite, endocardite, versamento pericardico o versamento pleurico associati a artrite idiopatia giovanile sistemica
    • avere infezione in atto o aver avuto una grave infezione nei 3 mesi precedenti all’arruolamento nello studio clinico.

    I CENTRI CLINICI

    Gli ospedali italiani nei quali si svolge lo studio sono:

    Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico.

  • L’artrite idiopatica giovanile (AIG) è una malattia reumatica pediatrica la cui origine non è ancora conosciuta. Non esiste una cura definitiva ma diversi farmaci aiutano a contenere la progressione della malattia e la ricerca si sta concentrando sullo studio delle migliori combinazioni e strategie per sfruttare al massimo le loro capacità terapeutiche. Per fare una panoramica sul presente e il futuro di queste terapie abbiamo intervistato Alessandro Consolaro, pediatra reumatologo e ricercatore presso l’Istituto Giannina Gaslini di Genova.

    “L’artrite idiopatica giovanile è una patologia che si presenta in età pediatrica e in Italia colpisce circa 50 bambini e ragazzi su 100.000. La causa è sconosciuta ma le caratteristiche cliniche molto eterogenee ci permettono di classificarla in sette forme diverse.” ci spiega Consolaro  “Grazie ha uno studio che ha coinvolto più di 9000 bambini nei centri clinici della rete PRINTO (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation), una rete che riunisce più di 50 paesi in tutto il mondo e che ha la sua sede al Gaslini, abbiamo visto che esiste una grande variabilità di distribuzione geografica delle diverse forme di artrite idiopatica giovanile. In Italia, la forma più frequente (circa il 50% dei casi) è quella oligoarticolare e tende a comparire in bambini molto piccoli, in media intorno ai 2/3 anni. In circa il 25% dei casi si accompagna a manifestazioni infiammatorie a livello oculare (iridociclite)”.

    La terapia convenzionale dell’artrite idiopatica giovanile

    Fino al 2006, l’artrite idiopatica giovanile veniva trattata con farmaci off-label (fuori indicazione) che erano stati studiati solo sugli adulti. In sostanza i pediatri somministravano i farmaci secondo la propria esperienza clinica senza però avere a disposizioni studi e indicazioni che confermassero la sicurezza e l’efficacia della loro scelta. Era, all'epoca, difficile condurre sperimentazioni cliniche principalmente a causa della mancanza di interesse da parte delle case farmaceutiche nell’investire nel limitato e poco remunerativo mercato pediatrico. Per ovviare a questo problema nel 2006 l’Unione Europea ha introdotto una legislazione specifica (Regolamento UE 1901/2006) che regola la ricerca e lo sviluppo dei farmaci pediatrici. Negli ultimi anni, dopo le sperimentazioni cliniche necessarie, molti dei farmaci che prima venivano somministrati off-label sono finalmente disponibili anche in pediatria e rendono possibile, nella maggior parte dei casi, un trattamento efficace dell’artrite idiopatica giovanile.

    “Il concetto importante per quanto riguarda la terapia dell’artrite idiopatica giovanile è che con la giusta combinazione di farmaci e le giuste tempistiche di somministrazione si può ottenere la remissione completa, limitando così i danni che l’infiammazione può causare alle articolazioni. È fondamentale utilizzare i cosiddetti farmaci DMARTS (Disease-modifying antirheumatic drugs) perché non sono solo antiinfiammatori ma sono in grado di modificare la progressione della malattia. I FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei), invece, non limitano il danno alle articolazioni e dovrebbero quindi essere limitati solo al periodo pre-diagnosi per alleviare i sintomi”.

    I DMARTs che vengono utilizzati nella terapia convenzionale per l’AIG non sono famaci nuovi. Sono farmaci approvati già da molti anni per l’adulto e che solo da poco tempo sono entrati anche nella normale pratica clinica pediatrica. Tra i più usati ci sono i cortisonici che vengono infiltrati direttamente nelle articolazioni infiammate, il metotrexato e i farmaci biologici come anakinra (anti-interleuchina 1), tocilizumab (anti-interleuchina 6) ed etanercept (anti-TNF). Quello che è nuovo, è l’approccio terapeutico.

    “Si è capito che, in molti casi, intervenire precocemente con il giusto farmaco aumenta il successo terapeutico permettendo ai bambini e ai ragazzi di raggiungere la remissione completa e vivere la loro vita privi di sintomi e di danni permanenti.”

    Questi farmaci non sono, però, privi di effetti collaterali e problemi di gestione, considerando anche l’età dei pazienti: i corticosteroidi, per esempio, non si possono utilizzare a lungo perché possono influire in modo negativo sulla crescita delle ossa, il metotrexato può causare nausea e per i farmaci biologici possono insorgere difficolta di adesione alla terapia visto che la maggior parte di essi deve essere iniettata per via sottocutanea o intravenosa (alcuni solo in ambiente ospedaliero) e richiedono quindi un importante impegno delle famiglie e dei piccoli pazienti.

    “Nella terapia convenzionale, tenendo conto della gravità dell’artrite, si segue una strategia terapeutica step-up ovvero si parte con farmaci più semplici, meno aggressivi e meno costosi, per aumentare via via l’aggressività della terapia se i sintomi non migliorano. La terapia viene poi continuata fino a un anno dopo aver raggiunto la remissione completa.”

    Nel caso la malattia non migliori ci si rivolge a farmaci o strategie terapeutiche sperimentali.

    Nuove strategie terapeutiche e farmaci in studio

    La ricerca nell’ambito dell’artrite idiopatica giovanile si sta concentrando non solo sulla sperimentazione di nuovi farmaci ma anche su nuove strategie terapeutiche.

    “Lo studio STAR attivo in 24 centri pediatrici italiani, per esempio, ha lo scopo di confrontare l’efficacia di due strategie terapeutiche diverse: la prima, chiamata treat-to-target,è simile alla strategia step-up ma l’incremento dell’aggressività della terapia viene fatta con tempistiche e modalità ben programmate; la seconda strategia invece prevede la somministrazione della massima terapia possibile fin dall’inizio della malattia. Lo scopo è quello di verificare se un trattamento precoce molto potente è più efficace nel mandare in remissione la malattia rispetto a quello che prevede l’aumento graduale dell’aggressività terapeutica.”

    Oltre alle molecole già efficaci e approvate per l’età pediatrica, sono allo studio diversi nuovi farmaci che potrebbero aumentare le possibilità terapeutiche soprattutto per quei bambini che non rispondono alle terapie convenzionali.

    “Tra questi, i più promettenti sono i farmaci della classe dei JAK inibitori come tofacitinib. Sono inibitori di uno dei meccanismi infiammatori che favoriscono l’insorgere dei sintomi dell’artrite idiopatica giovanile ma quello che li rende particolarmente promettenti non è solo la loro efficacia ma anche la via di somministrazione orale. Attualmente, tutti i farmaci utilizzati devono essere iniettati per via sottocutanea o intravenosa, cosa che rende la gestione della terapia complicata vista la giovane età dei pazienti.”

    Altri farmaci allo studio sono gli inibitori dell’interleuchina 11 (IL-17), altra molecola coinvolta nell’infiammazione, come il sekukinumab.

    “Quello che è importante da ricordare è che la terapia adeguata è di grande impatto sul decorso dell’artrite idiopatica giovanile. Abbiamo, e avremo sempre di più, un grande armamentario di farmaci che sono in grado di mandare in remissione la malattia e che giovano di conseguenza sulla qualità di vita del paziente. È quindi essenziale cambiare velocemente i farmaci che non danno risultati e, se possibile, rivolgersi ai centri clinici specializzati che hanno una più grande esperienza nella gestione della malattia.”

     

    LISTA DEI CENTRI CLINICI SPECIALIZZATI

    Ancona

    Bari

    Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII - Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale-Policlinico

    Bologna

    Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola-Malpighi

    Brescia

    Clinica Pediatrica dell'Universita' di Brescia, Spedali Civili

    Catania

    Azienda Policlinico Università di Catania

    Catanzaro

    Azienda Ospedaliera di Catanzaro "Pugliese Ciaccio"

    Chieti

    Ospedale Policlinico - Universita' degli studi di Chieti

    Firenze

    Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer

    Genova

    IRCCS Istituto Giannina Gaslini
    EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2018

    Lecce

    P.O. "Vito Fazzi"

    Messina

    Azienda Ospedaliera Universitaria Gaetano Martino Messina

    Milan

    Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

    Milano

    Istituto Gaetano Pini

    Napoli

    Seconda Universita' degli Studi di Napoli

    Napoli

    Pediatrico Santobono-Pausilipon

    Napoli

    Universita' di Napoli Federico II

    Padova

    Azienda Ospedaliera di Padova

    Palermo

    Ospedale dei Bambini

    Pisa

    Ospedale Santa Chiara, Università di Pisa

    Ravenna

    Ospedale S. Maria delle Croci

    Reggio Emilia

    Arcispedale Santa Maria Nuova Reggio Emilia

    Rivoli, Torino

    Ospedale degli Infermi di Rivoli

    Roma

    Università Cattolica Sacro Cuore

    Roma

    Ospedale S Eugenio

    Roma

    Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

    Scafati (SA)

    Ospedale M. Scarlato

    Torino

    Clinica Pediatrica Universita' di Torino

    Verona

    Policlinico G.B.Rossi

     

     

     

     

  • Cosa è l’artrite idiopatica giovanile (AIG)?

    Sotto il termine di artrite idiopatica giovanile (anche nota come AIG) ricadono diverse tipologie di artriti croniche dei bambini che, senza una causa infettiva, sviluppano malattie dall’origine sconosciuta e in forma generalmente, ma non completamente, differente dalla tipica artrite reumatoide dell’adulto. 

    Proprio a causa delle numerose manifestazioni cliniche, la classificazione della malattia è complessa e si basa su specifiche biologiche e cliniche che definiscono le diverse categorie, di cui qui menzioniamo le principali:

    Artrite idiopatica giovanile oligoarticolare (persistente o estesa)

    È la forma più comune di malattia e colpisce prevalentemente le ragazze, solitamente fino a 4 articolazioni.

    Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (fattore reumatoide negativo o positivo)

    È la seconda forma più frequente e colpisce più di 5 articolazioni

    Artrite correlata a entesite

    Si presenta insieme ad una dolorosa infiammazione dei tendini e dei legamenti (entesite)

    Artrite idiopatica giovanile psoriasica

    Questa forma invece si associa alla psoriasi e a storie familiari con questa malattia.

    Artrite idiopatica giovanile indifferenziata

    In questa classificazione ricadono i pazienti che non presentano caratteristiche specifiche catalogabili nelle altre forme o, al contrario, condividono molte diverse caratteristiche delle altre forme.

    Artrite idiopatica giovanile sistemica

    È anche definita come malattia di Still

    A che età ci si ammala di AIG?

    L’Artrite idiopatica giovanile, o meglio il gruppo di malattie reumatiche che viene rappresentato sotto questo nome, ha tipicamente un esordio entro i 16 anni.

    Quali sono i fattori di rischio, perchè ci si ammala di AIG?

    Pur non essendo definito un rapporto diretto, sembra che una predisposizione genetica sia necessaria e alla base dell’insorgenza della malattia.

    Quali sono i sintomi iniziali?

    Possono apparire diversi sintomi, non solo a carico delle articolazioni e legamenti ma anche dell’occhio o della pelle.

    I sintomi articolari causano dolori come indolenzimenti in diverse zone del corpo, spesso accompagnate da gonfiore e calore. Questi sintomi non sono sempre dolorosi ma, nel caso, causano difficoltà ai bambini che spesso possono essere riluttanti a camminare o zoppicano.

    Come si effettua la diagnosi? 

    La diagnosi si effettua sulla base di valutazioni dirette del medico nel corso della visita, associate ai valori delle analisi del sangue. Alcune tipi di analisi possono aiutare a identificare meglio il tipo specifico di malattia. 

    Quali sono le terapie disponibili per AIG? 

    Le diverse forme di malattia vengono generalmente trattate con gli stessi farmaci utilizzati per gli adulti con artrite reumatoide. Tra questi: DMARD - farmaci antireumatici che modificano la malattia; corticosteoridi; FANS - antinfiammatori non steroidi.

    All’approccio farmacologico sono anche accoppiati esercizi di fisioterapia e di flessibilità delle articolazioni.

    A chi mi posso rivolgere? Quali sono le strutture di riferimento?

    Le strutture di riferimento pediatriche fanno parte della rete PRINTO (Paediatric Rheumatology InterNational Trials Organisation), rete internazionale che coinvolge 14 paesi europei ed è composta da centri specializzati nell’assistenza dei bambini con malattie reumatiche.

    È possibile avere ulteriori informazioni sul sito web italiano da cui proponiamo la lista dei centri di riferimento.

    Ancona

    Ospedale Pediatrico G. Salesi di Ancona

    Bari

    Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII - Azienda Ospedaliero-Universitaria Consorziale-Policlinico

    Bologna

    Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola-Malpighi

    Brescia

    Clinica Pediatrica dell'Universita' di Brescia, Spedali Civili

    Catania

    Azienda Policlinico Università di Catania

    Catanzaro

    Azienda Ospedaliera di Catanzaro "Pugliese Ciaccio"

    Chieti

    Ospedale Policlinico - Universita' degli studi di Chieti

    Firenze

    Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer

    Genova

    IRCCS Istituto Giannina Gaslini
    EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2018

    Lecce

    P.O. "Vito Fazzi"

    Messina

    Azienda Ospedaliera Universitaria Gaetano Martino Messina

    Milan

    Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

    Milano

    Istituto Gaetano Pini

    Napoli

    Seconda Universita' degli Studi di Napoli

    Napoli

    Pediatrico Santobono-Pausilipon

    Napoli

    Universita' di Napoli Federico II

    Padova

    Azienda Ospedaliera di Padova

    Palermo

    Ospedale dei Bambini

    Pisa

    Ospedale Santa Chiara, Università di Pisa

    Ravenna

    Ospedale S. Maria delle Croci

    Reggio Emilia

    Arcispedale Santa Maria Nuova Reggio Emilia

    Rivoli, Torino

    Ospedale degli Infermi di Rivoli

    Roma

    Università Cattolica Sacro Cuore

    Roma

    Ospedale S Eugenio

    Roma

    Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

    Scafati (SA)

    Ospedale M. Scarlato

    Torino

    Clinica Pediatrica Universita' di Torino

    Verona

    Policlinico G.B.Rossi

     

    La sezione è stata sviluppata con il contributo non condizionante di

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    Maggio 05, 2022

    Artrite idiopatica giovanile: caratteristiche, sintomi e centri di riferimento

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