In 4 centri clinici italiani e in altri 45 nel mondo è aperta ai pazienti una sperimentazione clinica, con codice identificativo NCT03377361, che ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni di farmaci biologici, come nivolumab e ipilimumab, con trametinib in pazienti con carcinoma del colon-retto che si è diffuso nonostante un precedente trattamento con farmaci antitumorali.

Cosa è il tumore del colon retto?

Il carcinoma del colon-retto è un tumore molto frequente e, in Italia, colpisce più di 40.000 persone all’anno. Si sviluppa a partire dal tessuto che riveste la superficie interna dell’ultima porzione di intestino, il colon. Generalmente non è un tumore molto aggressivo e se diagnosticato nelle sue fasi iniziali ha una buona prognosi (sopravvivenza a 5 anni superiore al 65%). Per questo motivo il Sistema Sanitario Nazionale offre uno screening gratuito ai cittadini nelle fasce d’età più a rischio (tra i 50 e i 69 anni). Quando il tumore si diffonde oltre gli strati superficiali del colon diventa più difficile da trattare e può diffondersi e metastatizzare nonostante la terapia antitumorale.

Come si svolge lo studio clinico?

Lo studio clinico di fase I/II An Investigational Immuno-therapy Study Of Nivolumab In Combination With Trametinib With Or Without Ipilimumab In Participants With Previously Treated Cancer of the Colon or Rectum That Has Spread, promosso da Bristol Myers Squibb, ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di combinazioni del farmaco biologico nivolumab con trametinib e ipilimumab nei pazienti in cui il carcinoma del colon-retto non ha risposto a trattamento standard.

Il nivolumab e ipilimumabsono farmaci biologici che agiscono potenziando l’attività antitumorale delle cellule del sistema immunitario e sono utilizzati per trattare diversi tipi di tumori. Il trametinib è una molecola antitumorale già utilizzata nel trattamento del melanoma.

232 partecipanti, 4 farmaci in studio, 6 gruppi di trattamento

Lo studio prevede il coinvolgimento di 232 partecipanti che, trattandosi di uno studio randomizzato, verranno suddivisi in modo casuale in 6 gruppi di trattamento: un gruppo riceverà la combinazione nivolumab+trametinib, a quattro gruppi sarà somministrata la combinazione nivolumab+trametinib+ipilimumab in dosi diverse e un gruppo riceverà regorafenib. Regorafenib è un farmaco antitumorale che viene già utilizzato nella pratica clinica come monoterapia del carcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato.

Quali sono gli obiettivi dello studio?

Gli obiettivi primaridegli sperimentatori sono quelli di valutare l’incidenza di effetti tossici che impediscono l’aumento della dose del farmaco (a 23 mesi dall’inizio della somministrazione), l’incidenza di eventi avversi e decessi (a 100 mesi), l’incidenza di variazioni significative nei parametri di laboratorio e il tasso di risposta oggettiva (a 77 mesi).

Altri obiettivi sono: valutare l’efficacia della terapia nel controllare la malattia, le tempistiche e la durata della risposta al trattamento, l’incidenza degli eventi avversi dopo 100 mesi.

La sperimentazione terminerà approssimativamente a gennaio 2026.

Come si può partecipare allo studio clinico?

I principali criteri che permettono di essere coinvolti nello studio clinico, definiti criteri di inclusione, sono:

• Essere maggiorenni
• Avere una diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato
• Avere stabilità dei microsatelliti all’immunoistochimica e/o PCR
• Performance Status adeguato (valutato con la scala ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)

I più importanti criteri di esclusione dalla sperimentazione sono, invece:

• Avere la mutazione BRAF V600E
• Avere metastasi cerebrali o delle leptomeningi
• Avere una malattia autoimmune in fase attiva
• Avere avuto una precedente malattia dell’interstizio polmonare o polmonite
• Avere allergie ai farmaci utilizzati nello studio.

Presso quali centri ospedalieri è in corso la sperimentazione clinica?

l centri clinici italiani coinvolti nella sperimentazione sono:

• Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori — Milano
• Istituto Clinico Humanitas — Rozzano (Milano)
• Istituto Oncologico Veneto (UOC Oncologia Medica 1) — Padova
• Presidio Ospedaliero Garibaldi-Nesima — Catania

Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico. Per ulteriori informazioni è possibile anche consultare questa pagina.

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I pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico con instabilità dei microsatelliti (MSI) possono partecipare a una sperimentazione clinica in corso 5 ospedali italiani e oltre 150 in tutto il mondo. Lo scopo della sperimentazione è quello di confrontare l’efficacia di diverse combinazioni di farmaci biologici come nivolumab e ipilimumab rispetto a quella di farmaci chemioterapici come fluoracile e oxaliplatino.

Cosa è il carcinoma colorettale metastatico con instabilità dei microsatelliti

Il carcinoma colorettale è un tumore che origina dalla superficie dell’ultimo tratto dell’intestino che comprende il colon e il retto. È un tumore molto frequente che colpisce più di 43.000 persone ogni anno. Questo tipo di carcinoma si può classificare in diversi sottotipi a seconda delle sue caratteristiche molecolari.

Circa il 5% dei tumori del colon-retto è caratterizzato dall’instabilità dei microsatelliti(MSI-H).

I microsatelliti sono delle brevi sequenze ripetute del DNA presenti normalmente nel genoma umano ma che in una condizione patologica possono variare nel numero di ripetizioni rendendo il DNA e, di conseguenza la cellula, instabile. L’MSI-H è generalmente associata a una prognosi peggiore e le evidenze raccolte finora indicano anche una minore risposta alla chemioterapia convenzionale.

Caratteristiche dello studio clinico e i farmaci utilizzati

La studio clinico di fase III A Study of Nivolumab, Nivolumab Plus Ipilimumab, or Investigator's Choice Chemotherapy for the Treatment of Participants With Deficient Mismatch Repair (dMMR)/Microsatellite Instability High (MSI-H) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC) (CheckMate 8HW)con il codice identificativo NCT04008030 promosso dalla casa farmaceutica Bristol-Myers Squibb coinvolgerà 748 partecipanti in tutto il mondo.

Lo studio è randomizzato in aperto: tutti i pazienti saranno divisi casualmente in 3 gruppi e ogni gruppo riceverà un trattamento diverso:

• al gruppo A sarà somministrato il nivolumab in monoterapia,
• al gruppo B la combinazione nivolumab+ipilimumab e
• al gruppo C un farmaco chemioterapico scelto dal medico sperimentatore a seconda delle caratteristiche cliniche del paziente tra oxaliplatino, leucovorin, fluoroacile, irinotecano, bavcizumab, cetuximab.

I pazienti del gruppo C potranno passare al gruppo B nel caso in cui malattia progredisse durante la sperimentazione.

Il nivolumab e l’ipilimumab sono farmaci biologici che potenziano il sistema immunitario deputato a colpire ed eliminare le cellule tumorali.

Quali sono gli obiettivi sperimentali

L’obiettivo primario dello studio è quello di confrontare il beneficio clinico dato dai tre tipi di trattamento grazie alla misurazione della sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) a 5 anni dall’inizio.

Gli altri obiettivi sono quelli di valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza complessiva (OS).

Chi può partecipare allo studio clinico?

Nelle sperimentazioni cliniche sono presenti dei parametri clinici per selezionare le caratteristiche dei pazienti che vi possono partecipare e trarne un potenziale beneficio, queste sono definite criteri di inclusione ed esclusione.

I criteri di inclusione in questo studio sono:

• Essere maggioreni

• Avere una diagnosi, confermata istologicamente, di carcinoma colorettale metastatico non operabile

• Avere un tumore con instabilità dei microsatelliti

• Avere un performance status (indice ECOG) adeguato.

I criteri di esclusione sono:

• Avere una malattia autoimmune in fase attiva

• Aver avuto in precedenza una polmonite o una malattia interstiziale polmonare

• Essere positivi al virus dell’HIV o avere l’AIDS.

A chi rivolgersi e quali sono i centri clinici in cui è attiva la ricerca?(aggiornamento 1 settembre 2022) 

Per partecipare alla sperimentazione clinica in Italia è possibile rivolgersi a queste strutture: 

• PO Garibaldi Nesima AORN Garibaldi (Dott. Roberto Bordonaro +390957595823) — Catania

• Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro - Genova 

• ASST Grande Ospedale Niguarda (Dott. Salvatore Siena +390264442291) — Milano

• AOU della Campania Luigi Vanvitelli(Dott. Fortunato Ciardiello +390815666688) — Napoli

• O.V. Istituto Oncologico Veneto Ircss (Dott.ssa Sara Lonardi +390498215910) — Padova

• Policlinico Gemelli (Dott. Giampaolo Tortora +390630155202) — Roma

Per maggiori informazioni sugli obiettivi dello studio e i criteri di inclusione o esclusione e per valutare la possibilità di partecipazione alla sperimentazione, è necessario che il proprio medico di riferimento prenda visione della scheda dello studio clinico. Per ulteriori informazioni è possibile anche consultare questa pagina.

La sperimentazione clinica, di fase 1-2  è attiva a Napoli, Roma e Forlì

A partire già da ora 255 persone con una diagnosi confermata di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), ad esclusione di quelli che lo manifestano al sistema nervoso centrale, potranno partecipare ad una sperimentazione clinica di fase 1 / 2 che prevede l’impiego di triple combinazioni di diversi anticorpi monoclonali. Il trial clinico sarà attivato in 20 diversi centri nel mondo, tre dei quali si trovano in Italia: a Napoli, Roma e Forlì. Lo studio sperimentale denominato “An Investigational Study of Immunotherapy Combinations in Participants With Solid Cancers That Are Advanced or Have Spread” promosso da Bristol-Myers Squibb, ed è di tipo non randomizzato e aperto (non in cieco). Significa che non viene effettuato alcun mascheramento, quindi tutte le parti in causa ( da medici a pazienti) sono a conoscenza dei trattamenti somministrati, e che l'assegnazione ai differenti bracci di trattamento viene decisa e gestita dal clinico. 

Lo scopo di questo studio di fase 1-2 è dimostrare la sicurezza e l'attività preliminare con triple combinazioni di Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) o in combinazione con Nivolumab e Ipilimumab (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale) nei tumori maligni avanzati in persone che non hanno mai ricevuto un trattamento immunoterapico o lo hanno ricevuto per specifici tipi di tumori.

IN COSA CONSISTE IL TRATTAMENTO

L’approccio terapeutico per i partecipanti prevede un trattamento immunoterapico con anticorpi monoclonali. Lo studio clinico è stato organizzato in modo che i pazienti vengano divisi in due gruppi sperimentali in cui vengono somministrati farmaci immunoterapici di tipologia o con modalità differenti:

- Il Gruppo Sperimentale A, include le persone trattate con Relatlimab (anticorpo monoclonale anti-LAG-3) somministrato in combinazione con Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) e BMS-986205 (inibitore IDO1) in dose e giorni specificati.

- Il Gruppo Sperimentale B, include i pazienti trattati con Relatlimab, Nivolumab e Ipilimumab (BMS-734016) (anti -CTLA-4 anticorpo monoclonale), tutti farmaci immunoterapici, in dose e giorni specificati dal protocollo clinico.

ECCO CHI PUO’ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere condotto nel modo migliore, sono previsti dei parametri clinici per individuare tra i pazienti quelli che hanno caratteristiche adatte al trattamento sperimentale. Queste caratteristiche di idoneità del partecipante sono definite in modo tecnico “criteri di inclusione ed esclusione”.

Per poter partecipare alla ricerca occorre dunque che ci siano questi requisiti (criteri di inclusione):

• Conferma istologica o citologica di tumore maligno solido incurabile avanzato (metastatico e/o non resecabile), con malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Tessuto tumorale disponibile per l'analisi dei biomarcatori
• Valutazione generale delle condizioni di salute secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1: Paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

Ci sono però anche delle situazioni che non permettono di partecipare a questo specifico studio e sono le seguenti (criteri di esclusione):

• Persone con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale (SNC) o con il SNC come unico sito di malattia attiva
• Storia di malattia polmonare interstiziale/polmonite
• Persone con pregressa malignità attiva nei 2 anni precedenti ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati curati, come il cancro della pelle a cellule basali o squamose
• Persone con encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato

Questi sono solo alcuni dei principali requisiti richiesti, ma come ogni studio clinico le caratteristiche da valutare sono numerose e saranno i medici che conducono la sperimentazione a valutare singolarmente i casi in considerazione degli altri criteri di inclusione o esclusione definiti dal protocollo.

GLI OBIETTIVI DELLO STUDIO

Essendo una fase di studio clinico precoce, principalmente si valuteranno parametri legati alla sicurezza oltre che alla risposta. In primo luogo verranno valutati i seguenti parametri:

1. Numero di anomalie dei test clinici di laboratorio [Tempo: circa 4 anni]
2. Numero di eventi avversi (AE) [Tempo: circa 4 anni]
3. Numero di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: circa 4 anni]
4. Numero di eventi avversi che soddisfano i criteri di tossicità dose-limitante (DLT) definiti dal protocollo [Tempo: fino a 6 settimane]
5. Numero di eventi avversi che portano all'interruzione [Tempo: circa 4 anni]
6. Numero di eventi avversi che portano alla morte [Tempo: circa 4 anni]
7. Tasso di risposta obiettiva (ORR) [Lasso di tempo: circa 4 anni]
8. Tasso di controllo della malattia (DCR) [Tempo: circa 4 anni]
9. Durata mediana della risposta (mDOR) [Tempo: circa 4 anni]

Parametro di tipo secondario:

1. Sopravvivenza senza progressione (PFS) [Tempo: fino a 4 anni]

DOVE RIVOLGERSI IN ITALIA(aggiornamento 1 settembre 2022)

Napoli

Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione G. Pascale

U. O. C. Melanoma-Immunoterapia Oncologica, Terapie Innovative
80131, Via M. Semmola – Telefono 081 5903752 

Accetta partecipanti in questo momento

Roma

Istituto Tumori Regina Elena

Oncologia Medica 2
Via Elio Chianesi 53, 00144, Telefono 06 52661

Posto che non accetta partecipanti in questo momento

Forlì (Meldola)

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST IRCCS

Via P. Maroncelli 40
47014, Telefono 0543 739100

Accetta partecipanti in questo momento

ULTERIORI RIFERIMENTI UTILI DELLO STUDIO

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com (LINK)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT03459222.html

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT03459222. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2018-000058-22 (Numero EudraCT); CA224-048 (codice aziendale).

La data di completamento finale della ricerca è stimata per il 1 luglio 2024.

Da Torino a Catania sono 6 i centri disponibili per i pazienti al IV Stadio o recidivanti

Per le persone affetta da un Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B o malattia recidivante, è ora possibile partecipare ad uno studio clinico con combinazioni di farmaci biologici.

Dal Nord al Sud d’Italia sono infatti 6 le strutture ospedaliere che hanno attivato lo studio denominato “A Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)” e che prevede la partecipazione di 520 persone coinvolte in tutto il mondo, con 113 centri clinici complessivamente a disposizione.

Lo scopo dello studio è capire se un utilizzo combinato dei due farmaci biologici, Nivolumab più Relatlimab, aggiunti alla chemioterapia standard a base di platino, possa dar luogo ad una maggiore risposta delle cellule T e se questo possa portare ad una maggiore sopravvivenza libera da malattia.

IL TRATTAMENTO: IN COSA CONSISTE?

Questo studio clinico di fase II è di tipo randomizzato e a triplo cieco. La randomizzazione  è una tecnica che permette ai partecipanti di avere la stessa probabilità di essere assegnati al braccio sperimentale o a quello di controllo, inoltre lo studio è a triplo cieco, ragion per cui nessuno tra paziente, somministratore della terapia e ricercatore osservatore è a conoscenza del trattamento ricevuto, somministrato e valutato. La modalità triplo cieco risulta essere il metodo migliore per ottenere risultati il più veritieri possibili e meno falsati da altri effetti confondenti.

Il trattamento antitumorale con farmaci chemioterapici in doppietta per via endovenosa attualmente rappresenta la principale scelta terapeutica per il NSCLC in stadio IV.

L’utilizzo in combinazione dei due farmaci immunoterapici Nivolumab (anti-PD-1) e Relatlimab (anti-LAG-3) potrebbe determinare un aumento dell'attivazione delle cellule T rispetto all'attività di uno dei due anticorpi da solo, ed è questo che la sperimentazione cercherà di verificare.

I GRUPPI SPERIMENTALI

Il protocollo terapeutico prevede due gruppi sperimentali e due fasi di trattamento.

Nella FASE 1

Il Gruppo Sperimentale A,viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 1 con la doppietta chemioterapica a standard base di platino (PDCT).

Il trattamento chemioterapico standard si basa su una doppietta (due farmaci), composta da sali di platino (cisplatino o carboplatino), a cui si associa un secondo farmaco, scelto tra  pemetrexed,  paclitaxel o nab-paclitaxel. Sono terapie che si somministrano in vena.

Il Gruppo Sperimentale B, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 con la doppietta chemioterapica a base di platino (PDCT) come sopra.

Nella FASE 2

Il Gruppo Sperimentale C, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Relatlimab (farmaci immunoterapici) alla dose 2 o 1 (scelta in base all’andamento della prima fase) con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra descritta.

Il Gruppo di Controllo, viene sottoposto all’associazione di Nivolumab e Placebo con la doppietta chemioterapica (PDCT) come sopra riportata.

ECCO CHI PUÒ PARTECIPARE

Affinché lo studio possa essere svolto nel modo migliore, i partecipanti devono possedere dei requisiti adatti al trattamento terapeutico, ragion per cui, anche con l’aiuto del medico curante, i pazienti devono essere valutati idonei secondo dei parametri definiti dagli addetti ai lavori “criteri di inclusione ed esclusione”. In questo studio sperimentale possono partecipare le persone con:

Criteri di Inclusione

- Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico istologicamente confermato a istologia squamosa (SQ) o non squamosa (NSQ) di stadio IV A/B (come definito dall’8° congresso dell’Associazione internazionale per lo studio della classificazione del carcinoma polmonare) o malattia recidivante in seguito a terapia multimodale per malattia localmente avanzata

- Valutazione generale delle condizioni di salute del paziente secondo il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 confermata prima della randomizzazione: paziente sintomatico ma completamente ambulatoriale (limitato in attività fisicamente faticose ma ambulatoriale e in grado di eseguire lavori di natura leggera o sedentaria).

- Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risorse di risonanza magnetica (RM) in base ai criteri di valutazione della risposta nel tumore solido nella versione 1.1 (RECIST 1.1)

- Nessun precedente trattamento antitumorale sistemico (compreso gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e gli inibitori della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) somministrati come terapia primaria per malattia in stadio avanzato o metastatica)

Criteri di esclusione

- Persone con EGFR, di ALK, di ROS-1 o mutazioni note del proto-oncogene B del fibrosarcoma rapidamente accelerato (BRAF V600E) sensibili alla terapia mirata disponibile

- Persone con metastasi del Sistema Nervoso Centrale non trattate

- Persone con metastasi leptomeningee (meningite carcinomatosa)

- Persone con tumore maligno concomitante che richiede trattamento o anamnesi di precedente tumore maligno attivo entro 2 anni prima della partecipazione (ovvero, i partecipanti con anamnesi di pregressa neoplasia maligna sono idonei se il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il partecipante non presenta evidenza di malattia)

- Chi è stato sottoposto ad un precedente trattamento con farmaci anti PD-1, anti – PD-L1, anti PD-L2, o anticorpi monoclonali anti CTLA-4 o altri anticorpi o farmaci mirati specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint.

GLI OBIETTIVI DELLA RICERCA

Le misurazioni degli obiettivi degli studi clinici sono definite come primarie e secondarie

Valutazione Primarie

Nella Fase 1: Valutazione degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) che portano all'interruzione entro 12 settimane dalla prima dose [Lasso di Tempo: fino a 10 mesi, dalla prima dose del primo partecipante].

Nella Fase 2: Valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 mediante revisione clinica indipendente in cieco (BICR) [Lasso di Tempo: 10 mesi dopo la randomizzazione, fino a 21 mesi]

Valutazioni secondarie

Nella Fase 1:

• Incidenza di Eventi avversi correlati al trattamento che portano all'interruzione [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 10 mesi, 30 giorni dall'ultima dose del partecipante]

Nella Fase 2

• PFS secondo RECIST v1.1 di BICR in sottogruppi di biomarcatori [Tempo: Fino alla progressione, fino a 21 mesi]
• Tasso di risposta globale (ORR) per RECIST v1.1 di BICR [Tempo: fino a 21 mesi)
• Incidenza di eventi avversi (AE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) [Tempo: fino a 21 mesi]
• Incidenza di eventi avversi (AE) selezionati [Tempo: fino a 21 mesi]

DOVE PARTECIPARE: LE STRUTTURE OSPEDALIERE IN ITALIA

ROMA
Istituto Nazionale Tumori Regina Elena

00144, Via Elio Chianesi, 53 telefono: 06 52661

SIENA
Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori

Viale Mario Bracci 16
53100, telefono: 349 058 2533

GENOVA
Ospedale Villa Scassi

Corso Onofrio Scassi, Genova Sampierdarena, 16149

CATANIA
Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico "G.Rodolico - San Marco"

U.O.C. Oncologia Medica , Via Santa Sofia, 78
95123  Telefono: 095 378 1977

MILANO
IEO - Istituto Europeo di Oncologia

Divisione di Oncologia Toracica, Via Ripamonti 435
20141 telefono: 02 574891

CANDIOLO(TO)
Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro

Strada Provinciale, 142 -KM 3.95
10060  Telefono: 011 993 3111

ULTERIORI SPECIFICHE

Il titolo ufficiale dello studio è: A Phase 2 Randomized Double-blind Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

La descrizione del trial clinico è a disposizione anche nel sito di BMS https://www.bmsstudyconnect.com/it/it/clinical-trials/NCT04623775.html#trialSites 

Per ulteriori informazioni è possibile contattare i centri clinici o i seguenti riferimenti:

Bristol-Myers Squibb Clinical Trial participation, www.BMSStudyConnect.com 

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Il codice identificativo dello studio su clinicaltrials.gov è NCT04623775. 

Altri numeri identificativi dello studio sono: 2020-004026-31 (Numero EudraCT ); U1111-1256-8115 (Identificatore di registro: WHO); CA224-104 (codice aziendale).

Lo studio prevede come data di fine il 23 settembre 2024.

Presentati allo scorso Congresso ASCO i risultati dello studio Destiny-Breast04, destinato a rappresentare una svolta nella lotta a questo tumore

Nel corso della vita, una donna su otto rischia di ammalarsi di tumore alla mammella. Secondo le statistiche AIRTUM, questa neoplasia in Italia occupa il primo posto nella classifica dei tumori più diffusi in tutte le fasce d’età, a conferma di quanto rappresenti un’urgenza sanitaria a cui è necessario rispondere sia con diagnosi celeri - e in questo giocano un ruolo centrale i grandi programmi di screening oncologico - sia con nuove efficaci soluzioni terapeutiche. Nel secondo caso a suscitare entusiasmo nella comunità degli oncologi sono stati i risultati di uno studio clinico presentati all’ultimo al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati sull’autorevole rivista The New England Journal of Medicine.

Perno della pubblicazione si è rivelato trastuzumab deruxtecan, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato anti-HER2 coniugato con un farmaco con attività anti-neoplastica. Nato da una collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca, questo anticorpo farmaco-coniugato ha già ricevuto il via libera dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento delle donne adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non asportabile chirurgicamente o metastatico, già trattate con un regime di farmaci anti-HER2 e che abbiano sviluppato una recidiva nell’arco di sei mesi dal completamento della terapia; i risultati dello studio clinico di Fase III Destiny-Breast03 si sono rivelati fondamentali per questa decisione e i dati diffusi all’ASCO ne supportano l’efficacia anche nelle pazienti con tumore mammario non resecabile e/o metastatico HER2Low. Ma cosa significa la dicitura HER2Low?

Il SIGNIFICATO DI HER2Low

Gli anticorpi monoclonali hanno radicalmente cambiato l’approccio terapeutico al tumore alla mammella dal momento che consentono di colpire in maniera fortemente specifica certe proteine espresse sulla superficie delle cellule tumorali: nel caso del tumore mammario una di queste proteine è HER2, che contribuisce alla crescita del tumore. L’arrivo sul mercato di trastuzumab ha significato moltissimo per le pazienti affette da un tumore esprimente HER2 dato che risulta in grado di legarsi a questa proteina e inibire così la moltiplicazione delle cellule tumorali.

Purtroppo, solo un tumore alla mammella su quattro esprime HER2 mentre la gran parte di quelli in fase metastatica risulta HER2-negativo (HER2-): di questi circa il 60% esprime bassi livelli di HER2 - da qui la dicitura HER2Low. Come si può leggere in un articolo pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology, la definizione di cancro alla mammella HER2Low comprende un ampio ed eterogeneo insieme di tumori e dipende dalla tecnica usata per determinare l’espressione di HER2: esiste un test di immunoistochimica (IHC) per la misurazione della quantità di HER2 sulla superficie delle cellule tumorali, e un test di ibridazione in situ (ISH) per il conteggio delle copie del gene HER2 all’interno delle cellule tumorali. Purtroppo, le opzioni terapeutiche per le pazienti con un tumore alla mammella metastatico HER2Low erano piuttosto limitate. Almeno sino alla pubblicazione dei risultati su trastuzumab deruxtecan.

LO STUDIO DESTINY-Breast04

Infatti, lo studio di fase III DESTINY-Breast04 si configura come un trial multicentrico, randomizzato, condotto in aperto su 557 pazienti affette da tumore alla mammella HER2Low (IHC 1+ o 2+ / ISH-) precedentemente trattate con chemioterapia in un contesto di metastasi. L’obiettivo primario dello studio è stato valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) nel gruppo di pazienti positive per i recettori ormonali (HR+, Hormone Receptor positive).

Gli endpoint secondari dello studio consistevano nella valutazione della PFS e della sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) nella popolazione HR+ e in tutta la popolazione oggetto di studio. Altri elementi di valutazione sono stati la risposta oggettiva, la durata della risposta e, naturalmente, i potenziali eventi avversi legati alla terapia.

Alle pazienti candidate ad entrare nello studio (che già avevano ricevuto una mediana di tre trattamenti chemioterapici) trastuzumab deruxtecan è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 5,4 mg per Kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane. Il follow-up complessivo dello studio è stato di 18,4 mesi. Nel gruppo di pazienti HR+ la PFS è risultata di 10,1 mesi per le donne trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a quella di 5,4 mesi del gruppo trattato con la chemioterapia. Nel complesso la PFS era di 9,9 mesi nel totale delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a quella di 5,1 mesi di quelle trattate con chemioterapia.

La sopravvivenza globale nel gruppo di pazienti HR+ è stata di 23,9 mesi per le donne trattate con trastuzumab deruxtecan, mentre in quelle trattate con chemioterapia si è assestata a 17,5 mesi. Un risultato simile è stato osservato nell’analisi complessiva dei dati su tutta la popolazione (OS di 23,4 mesi nel gruppo trattato con trastuzumab deruxtecan vs. 16,8 mesi in quello con chemioterapia). Il 52,3% delle pazienti che ha ricevuto trastuzumab deruxtecan ha prodotto una risposta significativa rispetto al 16,3% del gruppi di controllo.

Infine, la somministrazione di trastuzumab deruxtecan non ha prodotto eventi avversi particolarmente significativi: tra le pazienti sono state segnalate soprattutto nausea, stanchezza e perdita di capelli mentre gli eventi avversi di grado 3 comprendevano un calo dei globuli bianchi e rossi e stanchezza. Nel complesso, dunque, il profilo di sicurezza del farmaco è apparso più che solido e in linea con i dati già noti.

LE PROSPETTIVE FUTURE

Se si considera che in un anno in Italia sono circa 55 mila le donne a ricevere una diagnosi di tumore alla mammella ci si rende immediatamente conto di quanto sia importante disporre di solidi percorsi terapeutici. Fino a questo momento la positività o meno a HER2 è stata un criterio sostanziale per decidere il tipo di trattamento e anche per definire la prognosi del tumore. L’avvento degli anticorpi monoclonali ha migliorato sensibilmente la situazione di molte donne e ora questo nuovo passo avanti concesso dagli anticorpi-farmaco coniugati si sta rivelando una pietra miliare per l’oncologia della mammella;

Il rischio di progressione della malattia si riduce quasi della metà e quello di morte si abbassa di oltre un terzo grazie al trattamento con trastuzumab deruxtecan indipendentemente dalla positività ai recettori ormonali.

Già questo è sufficiente a fare di questo farmaco un nuovo protagonista dell’inarrestabile battaglia al cancro alla mammella.

Dott. Paolo Tarantino: “Da anni non si vedeva un tale risultato. Gli anticorpi coniugati stanno contribuendo a scrivere il nuovo corso dell’oncologia”

Tra le prime persone che la storia ricordi come affette da tumore alla mammella c’è Atossa, la Regina di Persia che, secondo le ricostruzioni di Erodoto, scelse di farsi operare da uno schiavo greco di nome Democede il quale presumibilmente asportò il tumore e parte del seno della Regina. Col senno del poi è impossibile stabilire da quale tipo di neoplasia fosse affetta la regnante Persiana ma, con buona probabilità oggi il suo piano terapeutico avrebbe potuto essere differente. Infatti, a metà degli anni Ottanta la collaborazione tra Axel Ullrich, un ricercatore tedesco della Genentech, e Dennis Slamon, oncologo dell’Università della California, condusse alla scoperta del ruolo del gene HER2, che codifica per una proteina presente sulla superficie cellulare del tumore: fu una pietra miliare per la distinzione dei tumori alla mammella HER2+ (Her2-positivi), con prognosi peggiore, da quelli HER2- (Her2-negativi). E fu anche un passo fondamentale sulla strada di una medicina personalizzata.

A quasi trent’anni da quel momento, medici e ricercatori riunitisi nella sala plenaria dove si è svolto l’ultimo Congresso della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) hanno accolto con fervore la storica presentazione dei risultati dello studio Destiny-Breast04 incentrati sull’uso dell’anticorpo monoclonale coniugato trastuzumab deruxtecan contro il tumore alla mammella metastatico HER2Low. Ne abbiamo parlato con il prof. Paolo Tarantino, Research Fellow presso il Dana-Farber Cancer Institute e la Harvard Medical School di Boston, nonché oncologo presso l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, che era a Chicago e ha assistito alla presentazione.

LE POTENZIALITA’ DI TRASTUZUMAB DERUXTECAN…

“Gli anticorpi coniugati come trastuzumab deruxtecan sono stati i grandi protagonisti dell’ultima edizione del Congresso ASCO”

afferma Tarantino. “Si tratta di un approccio basato sull’utilizzo di un anticorpo monoclonale strettamente legato ad un potente farmaco chemioterapico. Ciò permette di veicolare selettivamente la chemioterapia all’interno delle cellule tumorali”. Fino a poco tempo fa, l’unico anticorpo coniugato a disposizione per questo tipo di tumori era trastuzumab-emtansine (T-DM1), un farmaco che sfrutta l’over-espressione di HER2 per portare in maniera mirata il chemioterapico dentro le cellule del tumore. “Nella malattia HER2+ il gene HER2è presente in più copie, e ciò significa che esiste una maggior espressione dell’omonima proteina a livello della membrana. Di conseguenza, l’attività proliferativa e la capacità di invasione del tumore aumentano”, spiega Tarantino.

“Per questi tumori, numerosi farmaci anti-HER2 sono efficaci, tramite la loro azione di blocco del pathway oncogenico di HER2, e/o tramite la capacità di veicolare farmaci citotossici presso le cellule overesprimenti HER2”. Trastuzumab-emtansine svolge bene questa funzione nel carcinoma mammario HER2+ che rappresenta circa il 20% di tutti i tumori del seno ma, come altri farmaci anti-HER2, non funziona nel rimanente 80% dei tumori, cioè quelli definiti HER2-, in cui non è presente l’amplificazione del gene HER2. In essi le cellule tumorali non sono dipendenti dall’attività del gene HER2,pertanto il blocco di tale pathway non sortisce risultati clinici soddisfacenti.

“Tutto ciò aiuta a comprendere per quale motivo i risultati dello studio Destiny-Breast04 siano stati accolti con una standing ovation che non si vedeva all’ASCO dal 2005 e che testimonia l’entusiasmo delle Comunità scientifica per quanto osservato nelle pazienti con tumore alla mammella HER2Low”,

prosegue Tarantino. “Attualmente, i tumori al seno con bassa espressione di HER2 (Her2Low) vengono per lo più trattati con ricorso all’ormonoterapia e/o con l’utilizzo di diverse linee di chemioterapia, che purtroppo perdono gradualmente di efficacia. Invece, i risultati esposti all’ASCO hanno dimostrato che la risposta delle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan aveva raggiunto circa il 50% rispetto al 15% del trattamento con la sola chemioterapia. E questo sia nel caso di una malattia HR+ (HR+, Hormone Receptor positive) che è la più frequente, sia nella malattia cosiddetta triple-negative che è la più aggressiva”.

L’impatto travolgente dei risultati dello studio Destiny-Breast04 è legato al fatto che fino a poco tempo fa l’espressione HER2Low non aveva un marcato valore clinico. “Non disponiamo di strumenti per distinguere in maniera adeguata i tumori mammari HER2- da quelli HER2Low”, precisa Tarantino. “Occorrerà sviluppare nuove e promettenti scale di valutazione oltre a nuove metodiche quantitative per attribuire al campione bioptico un punteggio più preciso. In questo senso, sarà fondamentale la concordanza di valutazione tra i patologi che dovranno procedere a una revisione delle attuali modalità di classificazione del tumore”.

Nel frattempo, la conferma della validità di trastuzumab deruxtecan giunge anche dagli esiti dello studio di Fase III Destiny-Breast03 in cui il farmaco portato sul mercato da AstraZeneca ha prodotto buoni risultati nella seconda linea di trattamento in donne affette da tumore mammario metastatico HER2+, riducendo di oltre il 70% il rischio di progressione della malattia rispetto a trastuzumab-emtansine. “È stato presentato un aggiornamento del profilo di sicurezza dal momento che si era visto che il farmaco poteva portare allo sviluppo di interstiziopatia polmonare nel 10% delle pazienti”, aggiunge Tarantino.

“I dati discussi all’ASCO mostrano che, pur con un follow-up prolungato, in seconda linea di trattamento non c’è stato alcun aumento dei casi di interstiziopatia polmonare. Occorre tuttavia essere molto attenti poiché gli effetti collaterali legati a questa classe di farmaci può non limitarsi alla nausea e al vomito. Ma trattando donne che non abbiano già ricevuto più linee di chemioterapia auspichiamo di ridurre ulteriormente la possibilità di vedere insorgere effetti collaterali di questo tipo”.

…E DEGLI ALTRI ANTICORPI CONIUGATI

L’attenzione per le pazienti con tumore mammario triple-negative è stata confermata anche dai risultati di uno studio clinico condotto su un altro anticorpo coniugato, sacituzumab govitecan, approvato per il trattamento del cancro della mammella triple-negative, metastatico o non resecabile, in donne che abbiano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche.

Sacituzumab govitecan agisce contro Trop-2, un’ulteriore proteina presente sulla superficie cellulare di molti tumori mammari. “Questo anticorpo monoclonale in precedenza ha dato un indubbio benefico di sopravvivenza nella malattia triple-negative e, nello studio presentato, è stato testato in pazienti con tumore alla mammella HR+ già pre-trattate con ormonoterapia e chemioterapia. Ne è emerso un incremento della sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival) pur senza un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (obiettivo raggiunto invece nello studio Destiny-Breast04, n.d.r.)”.

Risultati interessanti sono giunti anche da un trial clinico di Fase I/II che impiegava patritumab deruxtecan, un altro anticorpo coniugato (stavolta anti HER3) in donne con tumore mammario metastatico.

“Bisognerà attendere ulteriori dati ma è evidente come gli anticorpi coniugati rappresentino una della categorie di farmaci più promettenti per il trattamento di tutti i sottotipi di tumore mammario”

conclude Tarantino. “Auspichiamo che trastuzumab deruxtecan sia presto disponibile in Italia con le nuove indicazioni discusse all’ASCO. Dall’altra parte dell’oceano l’eco sollevata è stata enorme e speriamo che raggiunga presto l’Europa e l’Italia. In particolare, nel nostro Paese allo IEO siamo stati i primi ad occuparci del tumore mammario HER2Low e questo, oltre ad essere di fondamentale rilevanza per molte donne che combattono con il tumore alla mammella, è motivo di orgoglio perché la strada intrapresa era corretta”.

Un gruppo di ricerca americano, coordinato dal professor Arvind Dasari dell’Università del Texas, ha recentemente pubblicato su JAMA Network Open una revisione sistematica della letteratura scientifica che valuta l’impatto degli studi clinici di fase III sulla sopravvivenza complessiva dei pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto. Lo scopo era quello di analizzare come sono cambiati gli studi clinici di questo tipo nel corso del trentennio 1986-2016, individuare i fattori che sono legati a una maggiore sopravvivenza dei pazienti e suggerire miglioramenti nel disegno degli studi clinici perché siano al passo con i tempi  dell'oncologia di precisione.

La revisione sistematica

Una revisione sistematica della letteratura è uno studio di secondo livello che ha lo scopo di analizzare e riassumere, con una metodologia standardizzata e ripetibile, i risultati degli studi di primo livello allo scopo di rispondere a un preciso quesito clinico.

Il gruppo di ricerca americano ha analizzato 150 studi clinici di fase III finalizzati a valutare l’efficacia di terapie antitumorali sistemiche su pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che hanno avuto luogo negli Stati Uniti tra il 1986 e il 2016.

Per identificare le caratteristiche di questi studi legate a un aumento significativo (in questo caso considerato maggiore o uguale a 2 mesi) della sopravvivenza complessiva dei pazienti partecipanti, i ricercatori hanno confrontato i dati ottenuti dall’analisi degli studi selezionati, che comprendono 77494 pazienti, con quelli di 67126 pazienti trattati con chemioterapia, ricavati dal database SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) del National Cancer Institute statunitense, che raccoglie i dati di circa il 35% della popolazione americana ed è considerato una buona fonte di informazioni sull'epidemiologia e la sopravvivenza dei malati di cancro.

In ogni caso questa revisione sistematica presenta dei limiti che devono essere considerati, come l'esclusivo utilizzo del database SEER che pur essendo considerato una buona fonte di dati non è esaustivo.

I risultati dell'analisi

É emerso che solo il 46,6% degli studi clinici analizzati ha raggiunto l’obiettivo primario previsto dal protocollo dello studio, e solo il 26,5% degli studi ha visto un aumento della sopravvivenza complessiva superiore ai 2 mesi, evidenziando come il raggiungimento di un risultato positivo in termini statistici non sia legato necessariamente al beneficio clinico. 

Nonostante ciò è stato osservato un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro metastatico del colon retto, soprattutto per quelli che facevano parte dei bracci sperimentali degli studi nei quali venivano testati farmaci di prima linea di trattamento (incremento di 5,7 mesi in 10 anni).

Dove migliorare?

L'analisi mostra come gli studi nei quali vengono testate terapie di terza linea e oltre, nonchè gli studi finanziati interamente dalle case farmaceutiche, siano quelli meno frequentemente associati a un aumento della sopravvivenza. 

Nel corso del periodo 1986-2016 si è anche assistito a una riduzione della ricerca su nuove molecole e target terapeutici, tanto che è aumentata dal 28% al 50% la percentuale degli studi che prevedono l’utilizzo di combinazioni o nuovi dosaggi di farmaci già approvati.

Inoltre, è molto basso il numero di studi clinici che valutano la sopravvivenza e i benefici clinici a lungo termine e questo rende più difficile associare l’aumento della sopravvivenza complessiva con l’efficacia della terapia farmacologica, visto che ulteriori benefici potrebbero derivare anche dai miglioramenti nella diagnostica e nella chirurgia del tumore metastatico del colon-retto.

Secondo i ricercatori americani è quindi importante disegnare degli studi clinici di fase III per la terapia del carcinoma metastatico del colon-retto che conducano a un effettivo aumento della sopravvivenza complessiva a lungo termine. Per questo è necessario sviluppare una maggiore comprensione dei meccanismi patogenetici, utilizzare sofisticati strumenti di ricerca traslazionale e lavorare su nuove molecole dirette contro nuovi bersagli terapeutici.

Articolo di riferimento:  https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2792599